Μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας και μη γραμμική ανάλυση ως μέθοδοι καθορισμού βαρύτητας και πρόγνωσης σε βαρέως πάσχοντες που νοσηλεύονται σε πολυδύναμη ΜΕΘ

Abstract

The development of information technology and computer science during the last decades has made much easier the mathematical analysis and computation, something that was very difficult to perform in the past. The use of methological tools of other sciences in medicine has contributed to a change of view, concerning the nature of physiology and pathophysiology of different kind of diseases. The application of biosignal analysis in research and clinically oriented projects, concerning mainly the field of cardiology and neurosciences, was quite fruitful and meaningful as well. The parallel evolution of Intensive Care Units permitted the clinicians to create a huge data base from critically ill patients. The transformation of data to information first and then to knowledge, aiming at therapeutic interventions, remains a quite difficult task and demands the cooperation of other fields of science. From this cooperation until now, a new concept has emerged, concerning what is ‘normal’ or ‘abnormal’ in a complicated system with interrelated variables, such as the human body. The increased interrelation of sympathetic and parasympathetic system, at the level of cardiovascular control, is reflected to the heart rate variability of the ECG. At the same time, every organism is acting as a complex nonlinear system where both the periodicity, with loss of variability of ECG and the chaotic behavior constitute pathologic phenomena. Specially in the critical care setting, the transition of a patient to a septic state and multiple organ failure is accompanied by an intense periodicity within the signal, as it is evident from the use of different statistic metrics (approximate entropy-ApEn, α exponent). The purpose of our project was to study this kind of alterations in patients being treated in a multidisciplinary intensive care unit at G. Genimatas Hospital of Thessaloniki. We studied three cohorts of patients, one cohort of surgical patients without any past medical history (19 patients), another cohort of surgical patients with past medical history (19 patients) and finally a group of medical patients (15 patients). ECG data were retrieved from monitors and were analyzed with different kind of algorithms in a MATLAB environment. Heart rate variability, ratio of low to high frequency (LF/HF), ApEn and α2 exponent of patients signals were evaluated. ApEn is an index of periodicity of a signal, with low values indicating regularity and high values more variability. Exponent α2 is related to the non-linear dynamics of the system. An increase of its value is associated with a decrease in ApEn value and more regularity while a decrease is responsible of the inverse scenario. At the same time, every day SOFA score was assessed, as an index of severity of illness. The abovementioned variables of signal dynamics were correlated with different SOFA metrics, such as admission score, maximum, discharge score and ΔSOFA (SOFAadmission-SOFAmaximum) which is an index of morbidity of patients due to their ICU stay. Regression analysis with curve estimation revealed that in surgical patients of group 1, significant correlations came up between different ApEn values and minimum signal variance from one side and different SOFA metrics from the other side. In group 3 of medical patients, the only significant correlation was between the minimum LF/HF ratio and SOFA score while α2 exponent was correlated only with length of stay. Finally, in group 2 patients, who were a kind of combination of the other two groups, both ApEn and α2 exponent values were significantly correlated with different SOFA metrics (although r2 values were lower). However, the most significant correlations concerned the minimum LF/HF ratio and the admission variance. Finally, logistic regression analysis was performed in order to detect the possible influence of each measured variable separately, in the three groups of patients, upon mortality. Logistic regression analysis concluded that four statistically significant factors were affecting surgical patients’s mortality. The minimum log variance increases mortality up to 68%, ApEn up to 49%, and its minimum and admission values up to 71 and 52% respectively. In group 2 and 3 of patients the minimum log LF/HF is the only statistically significant parameter that increases mortality up to 62 and 46% respectively. In conclusion, minimum ApEn increases mortality of the three groups of patients by 61%.

Η ανάπτυξη της τεχνολογίας των υπολογιστών και της πληροφορικής τις τελευταίες δεκαετίες επέτρεψε την διενέργεια υπολογισμών και μαθηματικών αναλύσεων, που προηγουμένως ήταν πρακτικά αδύνατες. Η χρήση των μεθοδολογικών εργαλείων άλλων επιστημών στην ιατρική, συνέβαλλε σε μία αλλαγή αντιλήψεων σχετικά με την ουσία της φυσιολογίας και της παθοφυσιολογίας των διαφόρων νοσημάτων. Η εφαρμογή στοιχείων επεξεργασίας βιοσημάτων υπήρξε σημαντική κυρίως σε ερευνητικά, αλλά και σε κλινικά εφαρμοσμένα προγράμματα, που αφορούσαν την καρδιολογία και τις νευροεπιστήμες. Η παράλληλη εξέλιξη των Μονάδων Εντατικής Θεραπείας έδωσε την δυνατότητα στους κλινικούς ιατρούς να συλλέξουνμία τεράστια δεξαμενή δεδομένων από τους βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Η μετατροπή αυτών των δεδομένων σε πληροφορία και κατόπιν σε γνώση, προκειμένου να μεταφραστούν σε θεραπευτικές παρεμβάσεις, αποτελεί ένα δύσκολο έργο και απαιτεί πολλές φορές την συνεργασία και άλλων επιστημών. Η συνεργασία αυτή μας έχει δώσει, μέχρι στιγμής, μία νέα αντίληψη για το τι είναι ‘φυσιολογικό’ και τι όχι σε ένα πολύπλοκο σύστημα αλληλοεπηρεαζόμενων μεταβλητών, όπως είναι ο ανθρώπινος οργανισμός. Η αυξημένη αλληλεπίδραση του συμπαθητικού και του παρασυμπαθητικού συστήματος σε επίπεδο καρδιαγγειακού ελέγχου, αντανακλάται στην μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Παράλληλα, ο κάθε οργανισμός συμπεριφέρεται σαν ένα πολύπλοκο μη γραμμικό σύστημα όπου τόσο η περιοδικότητα και η απώλεια μεταβλητότητας του ΗΚΓφικού σήματος, όσο και η αντίθετη ‘χαοτική’ συμπεριφορά, συνιστούν παθολογικά φαινόμενα. Ιδιαίτερα στον χώρο της Εντατικής Ιατρικής, η μετάπτωση ενός οργανισμού σε σηπτική κατάσταση και πολυοργανική ανεπάρκεια συνοδεύεται από έντονη περιοδικότητα των σημάτων, όπως αποδεικνύεται με την χρήση διάφορων στατιστικών δεικτών (κατά προσέγγιση εντροπία-ApEn, εκθέτης α). Σκοπός της μελέτης μας ήταν να μελετήσουμε αυτές τις μεταβολές σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν στην πολυδύναμη ΜΕΘ/ΕΣΥ του Νοσοκομείου Γ.Γεννηματάς της Θεσσαλονίκης. Μελετήσαμε τρεις ομάδες ασθενών, μία ομάδα αμιγώς χειρουργικών αρρώστων χωρίς προηγούμενο παθολογικό ιστορικό (19 άρρωστοι), μία ομάδα χειρουργικών αρρώστων με παθολογικό ιστορικό (19 άρρωστοι) και τέλος μία ακόμη ομάδα αμιγώς παθολογικών ασθενών (15 άρρωστοι). Έγινε λήψη του ΗΚΓφικού σήματος μέσω των monitors καταγραφής και ανάλυσή του με διάφορους αλγόριθμους σε περιβάλλον MATLAB. Υπολογίστηκε η μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας (HRV), η αναλογία των χαμηλών και υψηλών συχνοτήτων (LF/HF), η κατά προσέγγιση εντροπία (ApEn) και ο εκθέτης α2 των σημάτων των ασθενών. Η ApEn αποτελεί δείκτη περιοδικότητας ενός σήματος, όπου χαμηλές τιμές συνεπάγονται περιοδικότητα και υψηλές έντονη μεταβλητότητα, ενώ ο εκθέτης α2 σχετίζεται με την μη γραμμική δυναμική του συστήματος. Αύξησή του συνδυάζεται από πτώση της ApEn και περιοδικότητα, ενώ η μείωσή του προκαλεί τα αντίθετα αποτελέσματα. Παράλληλα, υπολογίστηκε το καθημερινό SOFA score (specific organ failure assesment) των αρρώστων ως δείκτης βαρύτητας της νόσου. Οι παραπάνω μεταβλητές της δυναμικής των σημάτων συσχετίστηκαν με διάφορους δείκτες του SOFA, όπως το score εισαγωγής, το μέγιστο, το score εξόδου από τη ΜΕΘ και το ΔSOFA (SOFAεισαγωγής-μέγιστο SOFA), που αποτελεί δείκτη της επιπλέον νοσηρότητας λόγω παραμονής στη ΜΕΘ των ασθενών. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης παλινδρόμησης με εκτίμηση καμπύλης έδειξαν ότι στους χειρουργικούς ασθενείς της ομάδας 1, σημαντικές συσχετίσεις προέκυψαν μεταξύ διαφόρων τιμών της ApEn και της ελάχιστης διακύμανσης, σε σχέση με διαφορετικούς δείκτες βαρύτητας του SOFA score. Στους παθολογικούς ασθενείς της ομάδας 3 μόνο ο ελάχιστος λόγος LF/HF συσχετίστηκε σημαντικά με το SOFA ενώ ο εκθέτης α2 μόνο με την συνολική διάρκεια νοσηλείας. Τέλος στους ασθενείς της ομάδας 2, που αποτελούσαν ένα είδος συνδυασμού των μελών των ομάδων 1 και 3, τόσο η ApEn όσο και ο α2 συσχετίστηκαν σημαντικά ( αν και με μικρότερες τιμές του r2) με τους δείκτες του SOFA. Οι πιο σημαντικές όμως συσχετίσεις αφορούσαν την ελάχιστη αναλογία LF/HF και την διακύμανση εισαγωγής. Τέλος διενεργήθηκε λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης, προκειμένου να αποδειχθεί η επίπτωση στην θνητότητα των τριών ομάδων ασθενών του κάθε μετρούμενου δείκτη χωριστά. Η λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης ανέδειξε τέσσερις στατιστικά σημαντικούς παράγοντες που επηρεάζουν την θνητότητα των χειρουργικών ασθενών. Ο ελάχιστος λογάριθμος της διακύμανσης αυξάνει την θνητότητα κατά 68%, η ApEn κατά 49%, ενώ η ελάχιστη τιμή της, καθώς επίσης και η τιμή εισαγωγής κατά 71 και 52% αντίστοιχα. Στους ασθενείς της ομάδας 2 και 3 η ανάλυση παλινδρόμησης ανέδειξε τον ελάχιστο λογάριθμο του λόγου LF/HF ως την μόνη στατιστικά σημαντική παράμετρο, που αυξάνει την θνητότητα κατά 62 και 46% αντίστοιχα. Τέλος, η ελάχιστη ApEn αυξάνει την θνητότητα του συνόλου των ασθενών κατά 61%.