ΟΛΙΚΗ ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΡΑΣΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΦΥΤΟΥ COMBRETUM CAFFRUM ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΜΑΚΡΟΛΑΚΤΟΝΩΝ ΜΕ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Abstract

IN THIS PH.D. THESIS TOTAL SYNTHESIS OF COMBRETASTATINS D IS PRESENTED. COMBRETASTATINES D ARE COMPONENTS OF COMBRETUM CAFFRUM, A FOLK MEDICAL PLANT OF SOUTH AFRICA AND SHOW CYTOTOXIC ACTIVITY. COMBRETASTATIN D-2 WAS SYNTHESIZED VIA A10 STEP SEQUENCE. THE MAIN STEPS ARE: WITTIG REACTIONS, ULLMANN REACTION, EPOXIDATION AND REDUCTION OF THE EPOXIDE AND MACROLACTONIZATION WHICH WAS PERFORMED ON A SATURATED SUBSTRATE IN HIGH YIELD. COMBRETASTATIN D-1 WAS SYNTHESIZED VIA 12 STEP SEQUENCE. THE ASYMMETRIC EPOXIDE OF COMBRETASTATIN D-1 IS CONSTRUCTED IN TWO SEPARATE OPERATIONS. ONE ASYMMETRIC CENTER IS FIXED AT AN EARLY STAGE OF THE SYNTHETIC ROUTE, APPLYING SHARPLESS AD ON A TRANS - STYRENE DERIVATIVE, INDUCING THE INTRAMOLECULAR FORMATION OF THE ASYMMETRIC EPOXIDE AT THE FINAL STAGES. X - RAY CRYSTALLOGRAPHIC ANALYSIS OF THE S - (+) - ACETYLMANDELIC ESTER OF (-) - COMBRETASTATIN D-1 VERIFIES ITS REVISED STRUCTURE. THE SYNTHESIS OF COMBRETASTATINS D IS ACCOMPLISHED IN HIGH OVERALL YIELDS. COMPARISONOF CAFFRANE ANALOGUES WITH COLCHINE (AS AN INHIBITOR OF TURBULIN) SHOWED SIMILAR ACTIVITY.

Ο ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΕΙΝΑΙ Η ΟΛΙΚΗ ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΚΟΜΠΡΕΤΑΣΤΑΤΙΝΩΝ D. ΟΙ ΚΟΜΠΡΕΤΑΣΤΑΤΙΝΕΣ ΕΙΝΑΙ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΟΥ ΑΦΡΙΚΑΝΙΚΟΥ ΦΥΤΟΥ COMBRETUM CAFFRUM ΚΑΙ ΕΧΟΥΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ. Η ΚΟΜΠΡΕΤΑΣΤΑΤΙΝΗ D-2 ΣΥΝΤΙΘΕΤΑΙ ΣΕ ΜΙΑ ΠΟΡΕΙΑ 10 ΣΤΑΔΙΩΝ. ΤΑ ΒΑΣΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ WITTIG, ΣΥΖΕΥΞΗ ULLMANN, ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΕΠΟΞΕΙΔΙΟΥ. ΤΟ ΒΑΣΙΚΟΤΕΡΟ ΣΤΑΔΙΟ ΕΙΝΑΙ Η ΜΑΚΡΟΛΑΚΤΟΝΟΠΟΙΗΣΗ Η ΟΠΟΙΑ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΜΙΑ ΚΕΚΟΡΕΣΜΕΝΗ ΕΝΩΣΗ ΜΕ ΥΨΗΛΗ ΑΠΟΔΟΣΗ. Η ΚΟΜΠΡΕΤΑΣΤΑΤΙΝΗ D-1 ΣΥΝΕΤΕΘΗ ΣΕ 12 ΣΤΑΔΙΑ. ΤΟ ΑΣΥΜΜΕΤΡΟ ΕΠΟΞΕΙΔΙΟ ΣΧΗΜΑΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΔΥΟ ΧΕΙΡΙΣΜΟΥΣ. ΤΟ ΕΝΑ ΑΣΥΜΜΕΤΡΟ ΚΕΝΤΡΟ ΕΙΣΑΓΕΤΑΙ ΣΕ ΕΝΑ ΑΡΧΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΜΕ AD SHARPLESS ΣΕ ΜΙΑ TRANS - ΟΛΕΦΙΝΗ ΚΑΙ ΕΠΑΓΕΙ ΤΟΝ ΕΝΔΟΜΟΡΙΑΚΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟ ΤΟΥΑΣΥΜΜΕΤΡΟΥ ΕΠΟΞΕΙΔΙΟΥ ΣΤΑ ΤΕΛΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ. Η ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ (S)(+) - ΑΚΕΤΥΛΟΜΑΝΔΕΛΙΚΟΥ ΕΣΤΕΡΑ ΤΗΣ (-) ΚΟΜΠΡΕΤΑΣΤΑΤΙΝΗΣ D-1 ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΗ ΤΗΣ ΔΟΜΗ. Η ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΚΟΜΠΡΕΤΑΣΤΑΤΙΝΩΝ D ΕΠΙΤΥΓΧΑΝΕΤΑΙ ΜΕ ΥΨΗΛΕΣΣΥΝΟΛΙΚΕΣ ΑΠΟΔΟΣΕΙΣ. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΚΑΦΡΑΝΙΚΩΝ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΕΝΩΣΕΩΝ ΜΕ ΤΗΝ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ, ΔΕΙΧΝΕΙ ΠΑΡΟΜΟΙΑ ΔΡΑΣΗ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗ.