Επίδραση των στεροειδών ορμονών στην έκφραση του ογκογονιδίου των στεροειδών ορμονών στην έκφραση του ογκογονιδίου c-erbB2/neu στα αδενοκαρκινικά κύτταρα του ανθρώπινου ενδομητρίου (κυτταρική σειρά Ishikawa)

Abstract

Recent findings regarding the molecular action of steroid hormones and their role in endometrial cell transformation suggest that estrogens act as tumor promoters, propagating pre-existing DNA lesions in proto-oncogenes. Accordingly, we have investigated the effects of estrogens and other steroid hormones on erbB2 gene expression in Ishikawa human endometrial adenocarcinoma cells. We have found that the erbB2/neu transcript and its protein product are present in abundance, in the Ishikawa endometrial adenocarcinoma cell line as well as in human endometrial adenocarcinoma cells. Both cell types express the 4.6 and 2.3 kb erbB2 mRNAs, resulting in the synthesis of the membrane 185 kDa and the truncated extracellular 100kDa protein. Estradiol significantly increased in a time- and dose-dependent manner the content of erbB2 mRNA and the concentration of neu protein in Ishikawa cell extracts, while progesterone was devoid of any activity. The effect of estradiol was partially reversed by the antiestrogen 4-hydroxytamoxifen, which, however, given alone exhibited agonist effects. Glucocorticoid dexamethasone augmented in a time- and dose-dependent fashion the content of erbB2 mRNA and the concentration of neu protein in Ishikawa cell extracts. The antiglucocorticoid RU 486 acted as glucocorticoid agonist increasing erbB2 gene activation. To our knowledge, this is the first report documenting the induction by steroid hormones of erbB2 gene expression in neoplastic human endometrial cells. Our data support the hypothesis that the oncogenic effect of estrogens on human endometrial cells may be partially mediated by its effect on the expression of the erbB2 oncogene. The finding that glucocorticoids may interfere with endometrial erbB2 gene expression suggests that they may participate in the emergence of uterine neoplasias.

Με βάση τη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν ενδείξεις ότι τα στεροειδή επηρεάζουν την καρκινογένεση, ιδίως στο ενδομήτριο. Στην παρούσα εργασία μελετήσαμε την τυχόν επίδραση των στεροειδών ορμονών στην έκφραση του ογκογονιδίου c-erbB2 σε καλλιέργειες κυττάρων Ishikawa. Το ογκογονίδιο c-erbB2/neu εκφράζεται στα κύτταρα Ishikawa και σε ανθρώπινα ενδομητρικά αδενοκαρκινικά κύτταρα τόσο σε επίπεδο mRNA όσο και σε επίπεδο πρωτεΐνης. Οι τύποι κυττάρων που μελετήσαμε εκφράζουν τα δύο γνωστά από τη βιβλιογραφία μεταγραφήματα (mRNAs) των 4,6 και 2,3 Kb. Τα δύο μεταγραφήματα του ογκογονιδίου c-erbB2 οδηγούν αντίστοιχα στην σύνθεση της διαμεβρανικής ογκοπρωτεΐνης μοριακού βάρους 185kda και της περικεκομμένης ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης μοριακού βάρους 100kda. Η οιστραδιόλη αυξάνει σημαντικά κατά χρόνο- και δόσο-εξαρτώμενο τρόπο, τόσο την έκφραση του mRNA του neu ογκογονιδίου όσο και την έκφραση της ογκοπρωτεΐνης neu, ενώ η προγεστερόνη, έδειξε ότι δεν προκαλεί καμιά δράση. Η δράση αυτή των οιστρογόνων φαίνεται να περνάει μέσα από τους οιστρογονικούς υποδοχείς δεδομένου ότι σύγχρονη επώαση με ταμοξιφαίνη προκαλεί μερική αναστολή της οιστρογονικής δράσης. Το αντιοιστρογόνο ταμοξιφαίνη όταν χορηγήται μόνο του δείχνει αγωνιστικές οιστρογονικές ιδιότητες, όσον αφορά την έκφραση του c-erbB2. Η δεξαμεθαζόνη προκαλεί την έκφραση του c-erbb2 ογκογονιδίου και σε επίπεδο mRNA και σε επίπεδο πρωτεΐνης κατά δόσο- και χρόνο-εξαρτώμενο τρόπο. Ο ανταγωνιστής των γλυκοκορτικοειδών RU-486, όπως και η δεξαμεθαζόνη, αυξάνει την έκφραση του c-erbB2. Η δράση αυτή είναι χρόνο- και δόσο-εξαρτώμενη. Κατά τη γνώμη μας είναι η πρώτη φορά που αναφέρεται η επαγωγή της έκφρασης του c-erbB2 ογκογονιδίου, από τις στεροειδείς ορμόνες, σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του ενδομητρίου. Σύμφωνα με τα παραπάνω τα οιστρογόνα μπορούν να ασκήσουν τουλάχιστο ένα μέρος της μιτογονικής τους δράσης διαμέσου της ρύθμισης της έκφρασης του ογκογονιδίου erbB2. Το γεγονός ότι τα γλυκοκορτικοειδή εμπλέκονται στην διαδικασία της έκφρασης του erbB2 στο ενδομήτριο μας οδηγεί στην υπόθεση ότι οι στεροειδείς ορμόνες σε συνδυασμό και με άλλους μιτογονικούς παράγοντες συμμετέχουν στην δημιουργία νεοπλασίας στο ενδομήτριο.