Οι εφαρμογές της κυτταρομετρίας ροής στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες

Abstract

Multiple myeloma is the second most common hematological malignancy and remains an incurable disease. Maintenance therapy is established clinical practice after autologous transplantation for all patients who achieve remission, and based on current data, it is administered until disease progression. However, a subgroup of patients achieves deep remissions, and in these patients the benefit of maintenance therapy is questionable. It is therefore important to be able to identify those patients who will remain disease-free in the long term. The assessment of minimal residual disease (MRD) by flow cytometry is an important tool for monitoring the depth of response and is the endpoint of clinical studies. The aim of this thesis was to evaluate the applications of next-generation flow cytometry in patients with plasma cell disorders. Initially, patients with multiple myeloma in complete remission after autologous transplantation who were receiving lenalidomide monotherapy maintenance were prospectively evaluated. These patients, provided they met the criteria for prolonged complete remission with sequential MRD assessments, discontinued maintenance therapy and were placed on follow-up with MRD monitoring without treatment. With this approach, 75% of patients remained in remission and MRD negative for at least 36 months without receiving treatment. In addition, the presence of circulating clonal plasma cells (CTCs) was evaluated by flow cytometry in peripheral blood samples from patients with asymptomatic monoclonal gammopathies and correlated with the likelihood of progression to symptomatic disease. CTCs were detectable in 39% of patients with asymptomatic monoclonal gammopathies. Their presence was associated with a higher risk of progression to symptomatic disease. Finally, the presence of clonal plasma cells in leukapheresis bags of patients undergoing autologous transplantation was studied. The presence of these cells in the grafts was associated with a longer time to complete remission and MRD negativity.

Το πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη αιματολογική κακοήθεια και παραμένει ανίατη νόσος. Η θεραπεία συντήρησης αποτελεί καθιερωμένη κλινική πρακτική μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση για όλους τους ασθενείς που επιτυγχάνουν ύφεση, και με τα μέχρι τώρα δεδομένα χορηγείται μέχρι πρόοδο νόσου. Ωστόσο μία υποομάδα ασθενών πετυχαίνει βαθιές υφέσεις και σε αυτούς τους ασθενείς το όφελος της θεραπείας συντήρησης είναι αμφισβητήσιμο. Είναι σημαντικό, λοιπόν, να μπορέσουμε να διακρίνουμε τους ασθενείς αυτούς που θα παραμείνουν ελεύθεροι νόσου μακροπρόθεσμα. Η αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) με κυτταρομετρία ροής αποτελεί σημαντικό εργαλείο για τον έλεγχο του βάθους της ανταπόκρισης και αποτελεί καταληκτικό σημείο κλινικών μελετών. Ο σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν να αξιολογηθούν οι εφαρμογές της κυτταρομετρίας ροής (next generation flow cytometry) σε ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες. Αρχικά, αξιολογήθηκαν προοπτικά ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σε πλήρη ύφεση μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση που λάμβαναν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρηση. Οι ασθενείς αυτοί εφόσον πληρούσαν κριτήρια παρατεταμένης πλήρους ύφεσης με διαδοχικές αξιολογήσεις της MRD, διέκοπταν τη θεραπεία συντήρησης και τέθηκαν σε παρακολούθηση με έλεγχο της MRD άνευ θεραπείας. Με αυτή την προσέγγιση 75% των ασθενών παρέμειναν σε ύφεση και MRD αρνητικοί για τουλάχιστον 36 μήνες χωρίς να λαμβάνουν θεραπεία. Επιπλέον αξιολογήθηκε η ύπαρξη κυκλοφορούντων κλωνικών πλασματοκυττάρων (CTCs) μέσω κυτταρομετρίας ροής σε δείγματα περιφερικού αίματος σε ασθενείς με ασυμπτωματικές μονοκλωνικές γαμμαπάθειες, και συσχετίστηκαν με την πιθανότητα εξέλιξης σε συμπτωματική νόσο. Τα CTCs ήταν ανιχνεύσιμοι στο 39% των ασθενών με ασυμπτωματικές μονοκλωνικές γαμμαπάθειες. Η παρουσία τους συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε συμπτωματική νόσο. Τέλος, μελετήθηκε η παρουσία κλωνικών πλασματοκυττάρων σε ασκούς λευκαφαίρεσης ασθενών που υποβλήθηκαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση. Η παρουσία αυτών των κυττάρων στα μοσχεύματα σχετίστηκε με μεγαλύτερο χρόνο έως την επίτευξη πλήρους ύφεσης και MRD αρνητικότητας.