Χαρακτηρισμός γονιδιακών εξαρτήσεων και θεραπευτικών στόχων στο πολλαπλούν μυέλωμα με ενίσχυση του χρωμοσώματος 1q
Περίληψη
Το Πολλαπλούν Μυέλωμα (ΠΜ) είναι μία ανίατη πλασματοκυτταρική κακοήθεια του μυελού των οστών που χαρακτηρίζεται από σημαντική γενετική ετερογένεια. Η ενίσχυση του χρωμοσώματος 1q (Amp1q) είναι μία από τις ελάχιστες συχνές γενετικές ανωμαλίες του ΠΜ, και η παρουσία της σχετίζεται με υποτροπή της νόσου και δυσμενή πρόγνωση. Συνεπώς, η διαμόρφωση θεραπείας βασισμένης στην ιατρική ακριβείας για ασθενείς με Amp1q ΠΜ μπορεί να ωφελήσει μεγάλο αριθμό ασθενών και ενδεχομένως να βελτιώσει την επιβίωσή τους. Στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμε δύο μεγάλης κλίμακας CRISPR/shRNA screens και δύο φαρμακευτικά screens σε κυτταρικές σειρές ΠΜ με ή χωρίς Amp1q, που αναλύσαμε σε συνδυασμό με αποτελέσματα δύο ακόμα γενωμικών screens, ώστε να ανακαλύψουμε τις γενετικές εξαρτήσεις του ΠΜ με Amp1q και θεραπευτικούς παράγοντες με αυξημένη αποτελεσματικότητα εναντίον του. Η μελέτη ανέδειξε ότι το ΠΜ με Amp1q εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από τη δραστηριότητα του αντιαποπτωτικού παράγοντα MCL-1 και του μοριακ ...
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
The development of targeted therapy for patients with Multiple Myeloma (MM) is hampered by the low frequency of actionable genetic abnormalities. Gain or amplification of chr1q (Amp1q) is the most frequent arm-level copy number gain in patients with MM, and it is associated with higher risk of progression and death despite recent advances in therapeutics. Thus, developing targeted therapy for patients with MM and Amp1q stands to benefit a large portion of patients in need of more effective management. Here, we employed large-scale dependency screens and drug screens to systematically characterize the genetic dependencies and therapeutic vulnerabilities of MM with Amp1q and showed increased sensitivity to the combination of MCL1 and PI3K inhibitors. Using single-cell RNA sequencing, we compared subclones with and without Amp1q within the same patient tumors and showed that Amp1q is associated with higher levels of MCL1 and the PI3K pathway. Furthermore, by isolating isogenic clones with ...
περισσότερα
Κατεβάστε τη διατριβή σε μορφή PDF (11.94 MB)
(Η υπηρεσία είναι διαθέσιμη μετά από δωρεάν εγγραφή)
|
Όλα τα τεκμήρια στο ΕΑΔΔ προστατεύονται από πνευματικά δικαιώματα.
|
Στατιστικά χρήσης
ΠΡΟΒΟΛΕΣ
Αφορά στις μοναδικές επισκέψεις της διδακτορικής διατριβής για την χρονική περίοδο 07/2018 - 07/2023.
Πηγή: Google Analytics.
Πηγή: Google Analytics.
ΞΕΦΥΛΛΙΣΜΑΤΑ
Αφορά στο άνοιγμα του online αναγνώστη για την χρονική περίοδο 07/2018 - 07/2023.
Πηγή: Google Analytics.
Πηγή: Google Analytics.
ΜΕΤΑΦΟΡΤΩΣΕΙΣ
Αφορά στο σύνολο των μεταφορτώσων του αρχείου της διδακτορικής διατριβής.
Πηγή: Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών.
Πηγή: Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών.
ΧΡΗΣΤΕΣ
Αφορά στους συνδεδεμένους στο σύστημα χρήστες οι οποίοι έχουν αλληλεπιδράσει με τη διδακτορική διατριβή. Ως επί το πλείστον, αφορά τις μεταφορτώσεις.
Πηγή: Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών.
Πηγή: Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών.