Λοιμώξεις σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους: επίπτωση, μικροβιολογία, παράγοντες κινδύνου και έκβαση

Abstract

Solid tumors represent the most common form of malignancy, accounting for the majority of new cancer diagnoses and cancer-related deaths worldwide. Despite substantial advances in diagnostic and therapeutic strategies, infections remain a leading cause of morbidity and mortality, primarily due to immunosuppression and the presence of indwelling medical devices. These infections adversely affect disease progression, survival, and quality of life. The constantly evolving epidemiology and the increasing prevalence of antimicrobial resistance pose major challenges to their management, with accurate diagnosis and appropriate empirical therapy being critical determinants of favorable outcomes.This doctoral thesis is a prospective epidemiological study documenting and monitoring infections in patients with solid tumors hospitalized in the two oncology departments of the hospitals of Heraklion, Crete (University General Hospital of Heraklion and Venizeleio General Hospital of Heraklion) over a two-year period (January 2020 to December 2021).A total of 282 infection episodes were recorded among hospitalized patients with solid tumors undergoing active anticancer therapy, predominantly chemotherapy (89.4%), with a mean age of 66±12 years.The most frequent underlying malignancy was lung cancer, recorded in 87 patients (30.8%), followed by colorectal cancer in 44 patients (15.6%). Regarding comorbidities, arterial hypertension (106 patients; 37.6%), diabetes mellitus (71; 25.2%), dyslipidemia (54; 19.1%), and cardiovascular disease (37; 13.1%) were the most common.Risk factors such as mucositis and surgery in the preceding month were documented in 24 (8.5%) and 10 (3.5%) patients, respectively. Antimicrobial administration in the preceding three months was recorded in 51.1% of patients, while 39% had been hospitalized during the same period. Central venous catheters (CVC) were present in 45% of patients, and another 25.2% had other foreign bodies. Corticosteroids were administered in 18.1%, and granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) in 67.7%.With respect to microbiology, Gram-negative bacteria predominated over Gram-positive (123 [54.7%] vs. 103 [45.6%]), and 101 isolates (44.7%) were multidrug-resistant (MDR). In polymicrobial infections, the occurrence of polymicrobial bloodstream infection (BSI) was significantly associated with worse patient outcomes and increased infection-related mortality (p=0.009 and p=0.008, respectively).Sixty-three patients (22.3%) were diagnosed with febrile neutropenia (FN), 66 (19.9%) with primary BSI, and 46 (16.3%) with lower respiratory tract infection.In the FN subgroup (n=63), the most frequent underlying malignancy was lung cancer (38.1%). The median duration of neutropenia was 3 days (range: 1–10), and the presence and duration of mucositis were significantly associated with neutropenia lasting ≥3 days (p=0.012). Neutropenia of ≥3 days was also significantly associated with patient outcomes (p=0.050). Positive cultures were obtained in 34.9% of cases, with Gram-positive bacteria being the most frequently isolated pathogens from blood cultures—likely related to the high proportion of patients with CVCs (39.7%). The infection source remained unknown in 44.4% of FN cases. Most patients showed improvement or complete resolution (74.6% and 12.7%, respectively). Comparative analysis between FN and non-FN patients revealed significant differences in age (p=0.04), GCSF use (p=0.002), and immunotherapy administration (p=0.004). Moreover, in this group, worse performance status (PS) according to the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale was associated with higher mortality (p=0.061), particularly markedly impaired PS (p=0.004).For BSI patients, clinical characteristics, microbiology, and outcomes were analyzed. All BSI cases had positive blood cultures, with polymicrobial infection documented in 28.8%. Mortality was significantly higher among males (p=0.025), those with poorer PS, and those with antimicrobial resistance (p < 0.001). Additionally, all patients who underwent radiotherapy died (p=0.002), while the presence of infection was associated with higher mortality (100% vs 14.5%, p<0.001) and was strongly associated with the cause of death (75% vs 14.5%, p=0.003). Impaired functional status (PS ≥ 2) was also associated with increased risk of severe infections and death.In terms of overall outcomes, most patients (211; 74.8%) were discharged from the hospital. Forty-five patients (16%) died, with 22 deaths (48.9%) directly attributable to infection. Several additional risk factors were linked to higher risk of severe infections and death; among these, poor functional status (ECOG PS ≥ 2) and disease response were statistically significant (p < 0.001), while prior hospitalization was also associated with worse outcomes (p = 0.019). Finally, polymicrobial infections were more frequently associated with complications and higher mortality.This doctoral thesis highlights the local epidemiology of infections in patients with solid tumors receiving active anticancer therapy. The findings demonstrate that infections in this population constitute a major cause of morbidity and mortality among hospitalized patients undergoing active treatment. FN, BSIs, and lower respiratory tract infections were the most frequent clinical syndromes, with Gram-negative organisms predominating over Gram-positive, and a considerable proportion being polymicrobial and caused by MDR pathogens.The results underscore the need for an individualized approach to the management of oncology patients with infections, with emphasis on appropriate empirical antimicrobial therapy, early identification of high-risk groups, and the implementation of multicenter studies to establish optimal prevention and treatment strategies.

Οι συμπαγείς νεοπλασίες αποτελούν τη συχνότερη μορφή κακοήθειας, υπεύθυνες για την πλειονότητα των νέων διαγνώσεων και θανάτων από καρκίνο παγκοσμίως. Παρά τη σημαντική πρόοδο σε διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές, οι λοιμώξεις παραμένουν κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας, κυρίως λόγω ανοσοκαταστολής και παρουσίας ξένων σωμάτων. Οι λοιμώξεις επηρεάζουν δυσμενώς την πορεία της νόσου, την επιβίωση και την ποιότητα ζωής. Η συνεχώς μεταβαλλόμενη επιδημιολογία και η αυξανόμενη μικροβιακή αντοχή αποτελούν τις κύριες προκλήσεις για την διαχείρισή αυτών των λοιμώξεων, με την έγκαιρη διάγνωση και την σωστή εμπειρική θεραπεία να είναι σημαντικοί παράγοντες για την ευνοϊκή έκβαση τους. Η παρούσα διδακτορική διατριβή αποτελεί προοπτική επιδημιολογική μελέτη καταγραφής και παρακολούθησης λοιμώξεων σε ασθενείς με συμπαγείς νεοπλασίες που νοσηλεύτηκαν στις δύο ογκολογικές κλινικές των νοσοκομείων του Ηρακλείου Κρήτης (Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου και Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου) κατά την χρονική περίοδο 2 ετών (Ιανουάριος 2020 έως και Δεκέμβριος 2021). Καταγράφηκαν συνολικά 282 περιπτώσεις λοιμώξεων σε νοσηλευόμενους ασθενείς με συμπαγείς νεοπλασίες υπό ενεργό αντικαρκινική θεραπεία, κυρίως χημειοθεραπεία (89.4%) και μέση ηλικία τα 66+12 έτη. Η συχνότερη υποκείμενη νεοπλασία ήταν ο καρκίνος του πνεύμονα που καταγράφηκε σε 87 (30.8%) ασθενείς, ακολουθούμενη από τον ορθοκολικό καρκίνο σε 44 ασθενείς (15.6%). Όσον αφορά την συννοσηρότητα, η αρτηριακή υπέρταση σε 106 (37.6%) ασθενείς, ο σακχαρώδης διαβήτης σε 71 (25.2%), η δυσλιπιδαιμία σε 54 (19.1%) και η καρδιαγγειακή νόσος σε 37 (13.1%) ήταν τα συχνότερα συνοδά νοσήματα.Παράγοντες κινδύνου όπως η βλεννογονίτιδα και χειρουργική επέμβαση τον προηγούμενο μήνα καταγράφηκαν σε 24 (8.5%) και 10 (3.5%) ασθενείς αντίστοιχα. Χορήγηση αντιμικροβιακών τους προηγούμενους 3 μήνες καταγράφηκε στο 51.1% των ασθενών ενώ το 39% είχε το ίδιο διάστημα και νοσηλεία σε νοσοκομείο. Το 45% των ασθενών είχε κεντρικό φλεβικό καθετήρα (central venous catheter - CVC) ενώ ένα άλλο 25.2% είχε άλλο ξένο σώμα. Στεροειδή έλαβε το 18.1%, και παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (growth colony stimulating factor - GCSF) το 67.7%. Αναφορικά με την μικροβιολογία των λοιμώξεων, τα Gram-αρνητικά βακτήρια υπερτερούσαν των Gram-θετικών (123; 54.4% έναντι 103; 45.6% αντίστοιχα) ενώ καταγράφηκαν 101 (44.7%) πολυανθεκτικά στελέχη (multidrug-resistant - MDR). Για τις περιπτώσεις των πολυμικροβιακών λοιμώξεων, η ύπαρξη πολυμικροβιακής λοίμωξης αιματικής ροής (bloodstream infection - BSI) σχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με χειρότερη έκβαση των ασθενών και αυξημένη θνητότητα εξαιτίας της λοίμωξης (p=0.009 και p=0.008 αντίστοιχα). Εξήντα τρεις ασθενείς (22.3%) διεγνώσθησαν με εμπύρετη ουδετεροπενία, 66 (19.9%) με πρωτοπαθή BSI και 46 (16.3%) με λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού. Σχετικά με την υποομάδα των 63 ασθενών με εμπύρετη ουδετεροπενία (FN), η συχνότερη υποκείμενη νεοπλασία ήταν ο καρκίνος του πνεύμονα (38.1%). Η διάμεση διάρκεια της ουδετεροπενίας ήταν οι 3 ημέρες (εύρος 1-10) ενώ η παρουσία και η διάρκεια της βλεννογονίτιδας σχετίζεται σημαντικά με την παραμονή της ουδετεροπενίας ≥3ημέρες (p=0.012). Η ≥3ημέρες διάρκεια της ουδετεροπενίας ήταν επίσης στατιστικά σημαντική και για την έκβαση των ασθενών (p=0.050). Θετικές καλλιέργειες ανευρέθηκαν στο 34.9% των ασθενών με τα Gram-θετικά βακτήρια να αποτελούν τα συχνότερα παθογόνα που απομονώθηκαν από τις καλλιέργειες αίματος, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί στον αυξημένο αριθμό των ασθενών που έφεραν CVC (39.7%). Η εστία της λοίμωξης παρέμεινε άγνωστη στο 44.4% των ασθενών με FN ενώ αναφορικά με την έκβαση, η πλειοψηφία των ασθενών παρουσίασαν βελτίωση ή ακόμα και πλήρη ίαση (74.6% και 12.7%). Η συγκριτική ανάλυση μεταξύ των ασθενών με FN και αυτών που δεν παρουσίασαν ουδετεροπενία κατά τη διάρκεια της λοίμωξης ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές σχετικά με την ηλικία (p=0.04), τη χρήση GCSF (p=0.002) αλλά και τη λήψη ανοσοθεραπείας (p=0.004). Επιπλέον, στη συγκεκριμένη ομάδα η επιδεινωμένη λειτουργική κατάσταση (Performance status - PS) με βάση την κλίμακα της Ανατολικής Συνεργατικής Ογκολογικής Ομάδας (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) σχετίζεται με υψηλότερη θνητότητα (p=0.061), ειδικότερα το επιδεινωμένο PS (p=0.004). Όσον αφορά τους ασθενείς με BSI, μελετήθηκαν τα χαρακτηριστικά τους, η μικροβιολογία των λοιμώξεων και η έκβασή τους. Σε όλους τους ασθενείς με BSI απομονώθηκε παθογόνο από τις καλλιέργειες αίματος ενώ πολυμικροβιακή λοίμωξη καταγράφηκε στο 28.8%. Στατιστικά αυξημένη θνητότητα εμφάνισαν οι άνδρες (p=0.025), το χειρότερο PS και η παρουσία μικροβιακής αντοχής (p<0.001). Επιπροσθέτως, όλοι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία κατέληξαν (p=0.002), η παρουσία λοίμωξης συνδέθηκε με υψηλότερη θνητότητα (100% έναντι 14.5%, p<0.001) και συσχετίστηκε ισχυρά με την αιτία θανάτου (75% έναντι 14.5%, p=0.003). Η επιβάρυνση της λειτουργικής κατάστασης (PS ≥2) συνδέθηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων και θανάτου Σχετικά με την έκβαση των λοιμώξεων, η πλειοψηφία των ασθενών 211 (74.8%) εξήλθαν του νοσοκομείου. Σαράντα πέντε ασθενείς (16%) κατέληξαν εκ των οποίων οι 22 (48.9%) εξαιτίας της λοίμωξης. Ποικίλοι παράγοντες κινδύνου συνδέθηκαν επίσης με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων και θανάτου και μεταξύ των παραγόντων που επηρέασαν την έκβαση, η επιβάρυνση της λειτουργικής κατάστασης με PS κατά ECOG ≥2 και η απάντηση της νόσου παρουσιάζουν στατιστική σημαντικότητα (p<0.001) ενώ η προηγηθείσα νοσηλεία είναι επίσης στατιστικά σημαντική (p=0.019) για τη χειρότερη έκβαση των ασθενών με συμπαγείς νεοπλασίες. Τέλος οι πολυμικροβιακές λοιμώξεις, σχετίζονταν συχνότερα με επιπλοκές και αυξημένη θνητότητα. Η παρούσα διδακτορική διατριβή ανέδειξε την τοπική επιδημιολογία των λοιμώξεων σε ασθενείς με συμπαγείς νεοπλασίες υπό ενεργό αντικαρκινική θεραπεία. Τα ευρήματα της παρούσης μελέτης έδειξαν ότι οι λοιμώξεις σε ασθενείς με συμπαγείς νεοπλασίες αποτελούν σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στους νοσηλευόμενους αυτούς ασθενείς υπό ενεργό αντικαρκινική θεραπεία. Η εμπύρετη ουδετεροπενία , οι βακτηριαιμίες και οι λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού ήταν τα συχνότερα κλινικά σύνδρομα, με τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς να υπερτερούν έναντι των Gram-θετικών ενώ σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών οι λοιμώξεις αυτές ήταν πολυμικροβιακές και οφείλονταν και σε πολυανθεκτικά παθογόνα. Τα ευρήματα της μελέτης ενισχύουν την ανάγκη για εξατομικευμένη προσέγγιση στους ογκολογικούς ασθενείς με λοίμωξη, με έμφαση στη σωστή εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία των λοιμώξεων, την πρώιμη αναγνώριση των ομάδων υψηλού κινδύνου αλλά και την πραγματοποίηση πολυκεντρικών ερευνών για την καθιέρωση βέλτιστων πρακτικών πρόληψης και αντιμετώπισης.