Effects of different classes of antihypertensive drugs on blood pressure variability and preclinical target organ damage

Abstract

INTRODUCTION: Blood pressure (BP) variability (BPV) is an inherent characteristic of BP and can be short-term (within 24 hours, from minute-to-minute to day/night variations, e.g., BP nocturnal dipping and morning surge), mid-term (over days), and long-term (over weeks, months, seasons, or years, including BPV among clinic/office visits) assessed with ambulatory (ABP), home (HBP), and office BP (OBP) measurements, respectively. All types of BPV are associated with adverse cardiovascular outcomes and the optimal treatment strategy regarding BPV is inadequately investigated. AIM: The aim of the REducing blood pressure Variability in Essential hypertension with RAmipril vErsus Nifedipine GITS Trial (REVERENT) was to compare a dihydropyridine calcium channel blocker (nifedipine gastrointestinal therapeutic system [GITS]) vs an angiotensin converting enzyme inhibitor (ramipril) on different BPV indices and related hypertension mediated preclinical organ damage (HMOD), independent of the average BP reduction. MATERIAL AND METHOD: This was a multicentre (three sites), international (China, Greece, Italy), prospective, randomized, open-label, blinded-end point study (PROBE) with 2 active treatment arms (Main Study duration 10 weeks), followed by open extension phase (Extension Study, overall duration of both phases 1 year. Adults with essential hypertension not receiving antihypertensive treatment were randomized to receive nifedipine GITS 30 mg or ramipril 10 mg and followed for 10 weeks (Main Study) or 1 year (Extension Study). Average BP, BPV and HMOD [carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV), albumin-creatinine ratio (ACR), estimated glomerular filtration rate (eGFR), carotid intima-media thickness (cIMT), and left ventricular mass index (LVMI)] indices were compared during two to four occasions during the study follow-up. BPV was assessed using standard deviation (SD) and coefficient of variation (CV).RESULTS: Regarding the Main Study, 151 individuals were analyzed (mean age 53±10 [SD] years, males 58%, China/Greece/Italy 44/36/20%, baseline systolic OBP, HBP and 24h ABP 144±9, 138±10, and 143±10 mmHg, respectively). Regarding the Extension Study, 137 individuals were analyzed (mean age 52±10 years, males 61%, China/Greece/Italy 44/36/20%, baseline systolic OBP, HBP and 24h ABP 144±9, 137±10, and 143±10 mmHg, respectively). Average BP was reduced by all methods, with OBP presenting the largest reduction (20±13/10±7 mmHg systolic/diastolic baseline minus after 1 year of antihypertensive treatment, P<0.01). Average BP decline tended to be larger in the ramipril arm. BPV assessed with SD presented a reduction within the Main Study and then a gradual increase during the Extension Study for office BPV (-0.5±5.2/-0.3±2.5 mmHg, P=NS). Home BPV presented a large reduction (4.7±3.2/2.1±2.2 mmHg), while all aspects of ambulatory BPV did not show significant changes (-0.1±3.7/-0.1±2.4 mmHg for 24-hour weighted SD, P=NS), although there was a trend towards a decrease in ambulatory BPV with nifedipine and increase with ramipril. BPV assessed with CV presented a large decrease for HBP (3.0±2.4/2.1±2.7 mmHg, P<0.01) and an increase of different magnitude for all other methods of measurement. Home CV decrease was similar with both nifedipine and ramipril (3.0±2.2 vs 3.0±2.5 mmHg, respectively for systolic BPV, P=NS); while BPV increase in the other methods was generally larger and reached statistical significance in most cases for ramipril. The achieved BPV was consistently lower in the nifedipine arm. Regarding the HMOD indices, cfPWV, ACR, eGFR, cIMT, and LVMI, all were reduced during follow-up. cfPWV was significantly reduced in all individuals (0.6±1.1 m/s, P<0.01) without difference between nifedipine and ramipril. ACR and LVMI were significantly reduced only in the ramipril arm, while cIMT was significantly reduced only in the nifedipine arm. The degree of treatment-induced changes in BPV was not associated with the degree of HMOD change (regression or progression).CONCLUSION: Nifedipine appeared to have more favorable effects on BPV changes than ramipril. No association of BPV changes with HMOD changes was observed within one year of treatment in this group of patients with low cardiovascular risk. Future research is needed to confirm the findings of the REVERENT trial.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η μεταβλητότητα (ΜΑΠ) αποτελεί εγγενές χαρακτηριστικό της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και μπορεί να είναι βραχυπρόθεσμη (εντός 24 ωρών, από λεπτό σε λεπτό έως διακυμάνσεις ημέρας/νύχτας, π.χ. νυχτερινή πτώση και πρωινή αύξηση της ΑΠ), μεσοπρόθεσμη (μεταξύ ημερών), και μακροπρόθεσμη (μεταξύ εβδομάδων, μηνών, εποχών, ετών, και επισκέψεων στο ιατρείο) και εκτιμάται με μετρήσεις στην 24ωρη καταγραφή (ABP), στο σπίτι (HBP), και στο ιατρείο (OBP), αντίστοιχα. Όλες οι κατηγορίες ΜΑΠ συσχετίζονται με δυσμενή καρδιαγγειακή έκβαση ενώ οι θεραπευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στην ΜΑΠ δεν είναι επαρκώς μελετημένες. ΣΚΟΠΟΣ: Ο σκοπός της μελέτης REducing blood pressure Variability in Essential hypertension with RAmipril vErsus Nifedipine GITS Trial (REVERENT) ήταν η σύγκριση της επίδρασης ενός διυδροπυριδινικού ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου (νιφεδιπίνη gastrointestinal therapeutic system [GITS]) έναντι ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ραμιπρίλη) σε δείκτες ΜΑΠ και σε δείκτες ασυμπτωματικής βλάβης οργάνων-στόχων, μετά από διόρθωση για την επίδραση της μέσης πτώσης της ΑΠ. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Πρόκειται για πολυκεντρική (3 κέντρα), διεθνή (Ελλάδα, Ιταλία, Κίνα), προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, τυφλού καταληκτικού σημείου μελέτη (PROBE) με 2 ενεργές θεραπευτικές ομάδες (Κύρια Μελέτη διάρκειας 10 εβδομάδων), που ακολουθείται από φάση ανοικτής επέκτασης (Μελέτη Επέκτασης με συνολική διάρκεια και των 2 φάσεων ενός έτους). Ενήλικες με ιδιοπαθή υπέρταση που δε λάμβαναν θεραπεία τυχαιοποιήθηκαν σε νιφεδιπίνη GITS 30mg ή ραμιπρίλη 10mg και παρακολουθήθηκαν για 10 εβδομάδες (Κύρια Μελέτη) ή ένα έτος (Μελέτη Επέκτασης). Η μέση ΑΠ, ΜΑΠ και οι βλάβες οργάνων-στόχων [καρωτιδομηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος (cfPWV), λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη (ACR), υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR), πάχος έσω-μέσω χιτώνα καρωτίδων (cIMT), και δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI)] συγκρίθηκαν μεταξύ δύο έως τεσσάρων επισκέψεων της μελέτης. Η ΜΑΠ εκτιμήθηκε με την τυπική απόκλιση (SD) και το συντελεστή μεταβλητότητας (CV). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στην Κύρια Μελέτη, 151 άτομα αναλύθηκαν (μέση ηλικία 53±10 [SD] έτη, άρρενες 58%, Ελλάδα/Ιταλία/Κίνα 36/20/44%, αρχική συστολική OBP, HBP και 24ωρη ABP 144±9, 138±10, και 143±10 mmHg, αντίστοιχα). Στην Μελέτη Επέκτασης, 137 άτομα αναλύθηκαν (μέση ηλικία 52±10 years, άρρενες 61%, Ελλάδα/Ιταλία/Κίνα 36/20/44%, αρχική συστολική OBP, HBP και 24ωρη ABP 144±9, 137±10, και 143±10 mmHg, αντίστοιχα). Η μέση ΑΠ μειώθηκε με όλες τις μεθόδους, με την OBP να παρουσιάζει τη μεγαλύτερη πτώση (20±13/10±7 mmHg συστολική/διαστολική αρχική ΑΠ μείον ΑΠ μετά από ένα έτος θεραπείας, P<0.01). Η πτώση ΑΠ είχε την τάση να είναι μεγαλύτερη στο σκέλος της ραμιπρίλης. Η ΜΑΠ εκτιμώμενη με SD παρουσίασε πτώση κατά τη διάρκεια της Κύριας Μελέτης και σταδιακή αύξηση κατά τη διάρκεια της Μελέτης Επέκτασης για την ΜΑΠ ιατρείου (-0.5±5.2/-0.3±2.5 mmHg, P=NS). Η ΜΑΠ στο σπίτι παρουσίασε μεγάλη πτώση (4.7±3.2/2.1±2.2 mmHg), ενώ όλα τα είδη ΜΑΠ στην 24ωρη καταγραφή δεν παρουσίασαν σημαντικές αλλαγές (-0.1±3.7/-0.1±2.4 mmHg για το σταθμισμένο SD της 24ωρης ΑΠ, P=NS), παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε τάση μείωσης με τη νιφεδιπίνη και αύξησης με τη ραμιπρίλη. Η ΜΑΠ εκτιμώμενη με CV παρουσίασε μεγάλη πτώση για το HBP (3.0±2.4/2.1±2.7 mmHg, P<0.01) και αύξηση διαφορετικού μεγέθους για όλες τις άλλες μεθόδους μέτρησης. Η πτώση του CV για την ΜΑΠ στο σπίτι ήταν παρόμοια για τα σκέλη νιφεδιπίνης και ραμιπρίλης (3.0±2.2 συγκριτικά με 3.0±2.5 mmHg, αντίστοιχα, για τη συστολική ΜΑΠ, P=NS), ενώ η αύξηση της ΜΑΠ με τις άλλες μεθόδους ήταν γενικά μεγαλύτερη και στατιστικά σημαντική στο σκέλος της ραμιπρίλης. Η επιτευχθείσα ΜΑΠ κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ήταν σταθερά χαμηλότερη στο σκέλος της νιφεδιπίνης. Σχετικά με τις βλάβες οργάνων-στόχων, τα cfPWV, ACR, eGFR, cIMT, και LVMI μειώθηκαν σημαντικά κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Το cfPWV μειώθηκε σημαντικά σε όλους τους συμμετέχοντες (0.6±1.1 m/s, P<0.01), χωρίς διαφορά μεταξύ νιφεδιπίνης και ραμιπρίλης. Τα ACR και LVMI μειώθηκαν σημαντικά μόνο στα άτομα υπό ραμιπρίλη, ενώ το cIMT μειώθηκε σημαντικά μόνο στα άτομα υπό νιφεδιπίνη. Οι μεταβολές της ΜΑΠ μετά τη θεραπεία δεν σχετίστηκαν με τις μεταβολές των βλαβών οργάνων-στόχων (υποστροφή ή εξέλιξη). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η νιφεδιπίνη παρουσίασε ευνοϊκότερη επίδραση στη ΜΑΠ συγκριτικά με τη ραμιπρίλη. Δεν αναδείχθηκε συσχέτιση μεταξύ των μεταβολών της ΜΑΠ και των μεταβολών των βλαβών οργάνων-στόχων μετά από ένα έτος θεραπείας στους συμμετέχοντες της παρούσας μελέτης που αποτελούν χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου δείγμα. Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα στο μέλλον για την επιβεβαίωση των ευρημάτων της μελέτης REVERENT.