Κλινική σημασία της έκφρασης των υποδοχέων εφρινών (EΡΗ) Α2, -A4 , -Α6 στο οφθαλμικό μελάνωμα

Abstract

Uveal melanomas (UMs) comprise the most common primary intraocular malignancies in adults, with the eye representing the second most common site for melanoma, following the skin. They usually appear at older ages than cutaneous melanoma, and their occurrence is associated with a number of risk factors, including the phototype of the patients, the presence of skin and eye nevi, as well as various hereditary syndromes. Prognosis remains poor, with approximately half of the cases presenting with metastatic disease at the time of diagnosis. Regarding disease pathogenesis, there are limited data, according to which both point mutations (GNAQ, GNA11, BAP1, SF3B1 and EIF1AX) and chromosomal abnormalities (monosomy 3, gain of 8q and 6p and loss of 1p) are involved. Erythropoietin-producing human hepatocellular receptors (EPHs) comprise the largest known family of tyrosine receptors, in which, along with their ligands, ephrins, play an important role in a plethora of processes in human physiology, and are implicated in key steps of carcinogenesis. In the present study, EPHA2, EPHA4, and EPHA6 immunohistochemical expressions were investigated in UM tissues and further correlated to a multitude of clinicopathological parameters, including disease stage and patients’ overall survival (OS). High levels of EPHA2 expression were significantly associated with increased tumor vertical thickness (p = 0.03) and the presence of intrascleral involvement (p = 0.05), whereas high EPHA6 nuclear expression was associated with older age at diagnosis (p = 0.03) and absence of retinal detachment (p = 0.05). In a multivariate survival analysis, increased EPHA4 expression was associated with shortened OS along with the presence of metastasis (p < 0.001) and monosomy 3 (p = 0.02). In a separate model, the concurrent overexpression of at least two of the investigated EPHs (HR = 14.7, p = 0.03) also proved to be an independent poor prognostic factor. In conclusion, our results implicate these specific members of the EPHA group as potential biomarkers for disease prognosis as well as possible targets for the development of novel therapeutic interventions.

Τα οφθαλμικά μελανώματα αποτελούν τις πιο συχνές πρωτοπαθείς κακοήθειες του οφλθαλμού στους ενήλικες, με τον οφθαλμό να αντιπροσωπεύει τη δεύτερη πιο κοινή θέση για μελάνωμα, μετά το δέρμα. Εμφανίζονται συνήθως σε μεγαλύτερες ηλικίες από το δερματικό μελάνωμα, και η εμφάνισή τους σχετίζεται με σειρά παραγόντων κινδύνου, που αφορούν το φωτότυπο των ασθενών, την παρουσία δερματικών και οφθαλμικών σπίλων, καθώς και διάφορα κληρονομικά σύνδρομα. Η πρόγνωσή τους παραμένει κακή, με περίπου τις μισές περιπτώσεις να παρουσιάζουν μεταστατική νόσο τη στιγμή της διάγνωσης. Σχετικά με την παθογένεια της νόσου υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία σε αυτήν εμπλέκονται τόσο σημειακές μεταλλάξεις (GNAQ, GNA11, BAP1, SF3B1 και EIF1AX) όσο και χρωμοσομικές ανωμαλίες (μονοσωμία 3, κέρδος 8q και 6p και απώλεια του 1p). Οι ανθρώπινοι ηπατοκυτταρικοί υποδοχείς που παράγουν ερυθροποιητίνη (EPHs) αποτελούν τη μεγαλύτερη γνωστή οικογένεια υποδοχέων τυροσίνης, οι οποίοι, μαζί με τους προσδέτες τους, τις εφρίνες, παίζουν σημαντικό ρόλο σε μια πληθώρα φυσιολογικών διεργασιών και εμπλέκονται σε βασικά στάδια καρκινογένεσης. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η ανοσοϊστοχημική έκφραση των EPHA2, EPHA4 και EPHA6 σε ιστούς οφθαλμικού μελανώματος και στη συνέχεια τα επίπεδα έκφρασής τους συσχετίστηκαν με σειρά κλινικοπαθολογοανατομικών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της νόσου και της συνολικής επιβίωσης των ασθενών (OS). Τα υψηλά επίπεδα έκφρασης EPHA2 συσχετίστηκαν σημαντικά με αυξημένο κάθετο πάχος του όγκου (p = 0,03) και την παρουσία διήθησης του σκληρού χιτώνα (p = 0,05), ενώ η αυξημένη πυρηνική χρωση EPHA6 συσχετίστηκε με μεγαλύτερη ηλικία κατά τη διάγνωση (p = 0,03) και απουσία αποκόλληση αμφιβληστροειδούς (p = 0,05). Σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, η αυξημένη έκφραση EPHA4 συσχετίστηκε με μικρότερο OS μαζί με την παρουσία μετάστασης (p < 0,001) και μονοσωμίας 3 (p = 0,02). Σε ένα ξεχωριστό μοντέλο, διαπίστώθηκε ότι η ταυτόχρονη υπερέκφραση τουλάχιστον δύο από τις υπό μελέτη εφρίνες (HR = 14,7, p = 0,03) αποτελεί ανεξάρτητο δυσμενή προγνωστικό παράγοντα. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας εμπλέκουν αυτά τα συγκεκριμένα μέλη της ομάδας EPHA ως πιθανούς βιοδείκτες για την πρόγνωση της νόσου καθώς και ως πιθανούς στόχους για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων.