Systematic modelling of multi-omic data for deciphering mechanisms of human diseases

Abstract

The omics area that, was developed the past decades, has offered a basis for the development of systems biology technologies that include the integration of several omics data types to uncover molecular patterns linked with disease. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is among the most common liver pathologies, however, none approved condition-specific therapy yet exists. The present study introduces a drug repositioning (DR) approach that combines in vitro steatosis models with a network-based computational platform, constructed upon genomic data from diseased liver biopsies and compound-treated cell lines, to propose effectively repositioned therapeutic compounds. The introduced in silico approach screened 20'000 compounds, whilst complementary in vitro and proteomic assays were developed to test the efficacy of the 46 in silico predictions. This approach successfully identified 6 compounds, including the known anti-steatogenic drugs Resveratrol and Sirolimus. In short, Gallamine triethiotide, Diflorasone, Fenoterol and Pralidoxime ameliorate steatosis similarly to Resveratrol/Sirolimus. The implementation holds great potential in reducing screening time in the early drug discovery stages and in delivering promising compounds for in vivo testing.

Οι omic τεχνολογίες που έχουν αναπτυχθεί τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν προσφέρει τη βάση για την ανάπτυξη μεθοδολογιών βιολογίας συστημάτων, που περιλαμβάνει το συνδιασμό διαφόρων τύπων omic δεδομένων με σκοπό την ανακάλυψη μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με ασθένειες. Η Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος (ΜΑΛΝΗ) συγκαταλέγεται ανάμεσα στις πιο κοινές παθολογίες του ήπατος, ωστόσο κανένα φάρμακο δεν έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της. Η παρούσα έρευνα παρουσιάζει μια μεθοδολογία επαναστόχευσης φαρμάκων που συνδιάζει in vitro μοντέλα της νόσου με μια υπολογιστική πλατφόρμα βασιζόμενη σε βιολογικά δίκτυα, με σκοπό να προτείνει επιτυχώς εποαναστοχευμένες ουσίες για τη ΜΑΛΝΗ. Η in silico πλατφόρμα εξέτασε 20’000 ενώσεις, ενώ συμπληρωματικές in vitro και πρωτεομικές δοκιμασίες αναπτύχθηκαν για να δοκιμαστεί η αποτελεσματικότητα των 46 in silico προβλέψεων. Αυτή η προσέγγιση αναγνώρισε με επιτυχία 6 ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των γνωστών αντι-στεατογόνων φαρμάκων Resveratrol και Sirolimus. Εν ολίγοις, η Gallamine triethiodide, η Diflorasone, η Fenoterol και η Pralidoxime βελτιώνουν τη στεάτωση παρόμοια με τa Resveratrol/Sirolimus. Η εφαρμογή έχει μεγάλες δυνατότητες στη μείωση του χρόνου διαλογής στα πρώτα στάδια της ανακάλυψης φαρμάκων και στην παροχή πολλά υποσχόμενων ενώσεων για in vivo δοκιμές.