Συσχέτιση των τριχοειδικών παραμέτρων της μικροαγγειακής κυκλοφορίας με την αθηρωματική νόσο των μεγάλων αγγείων και με τους δείκτες της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση

Abstract

Aim: The assesment of the association of the three characteristic types of capillaroscopy (NVC) found in SSc (early, active, late pattern), with morphological (cIMT), functional (PWW, AΙx). and biochemical (ADMA, uric acid) markers of atherosclerosis. Methods: This is a cross-sectional study that included 81 consecutive patients with SSc who attended the scleroderma outpatient clinic of the Fourth Department of Internal Medicine, of the Hippokration General Hospital of Thessaloniki. Participants underwent NVC with qualitative and semiquantitative assessment and the findings were classified into one of three qualitative patterns: early, active, and late pattern. Arterial stiffness parameters were assessed by tonometry and carotid intima media thickness (cIMT) was measured using B-mode ultrasound. Participants underwent blood pressure measurement according to the 2018 ESC/ESH guidelines and cardiovascular (CVD) risk algorithms were also calculated. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) was measured by ELISA and in addition uric acid, urea, creatinine were measured and glomerular filtration rate (GFR) was calculated by CKD-EPI. Results: The difference between the 3 NVC patterns for augmentation index [Alx(75)] was significant (p=0.027). A significant negative correlation was observed between the number of capillaries and Alx(75) (r=-0.262, p=0.018) as well as with augmentation pressure (AP) (r=-0.249, p=0.025). Regarding the CVD risk scores, a significant trend was noted between the three patterns for Framingham and ASCVD (p=0.023, p=0.019 respectively). Both QRISK3 and ASCVD were negatively correlated with the number of capillaries (r=-0.231, p=0.048; r=-0.260, p=0.038 respectively). Serum ADMA levels showed a negative correlation with the number of capillaries (r=-0.235, p=0.035). Furthermore, serum ADMA levels were significantly associated with increased odds of late pattern NVC (OR: 1.483, 95%CI: 1.114-1.974, p=0.007). Uric acid was correlated with PWV (r=0.220, p=0.049) and with QRISK3 (r=0.229, p=0.050) and statistically significantly with the number avascular areas (r=0.283, p= 0.010).Finally, uric acid showed a significant correlation between the early and late pattern (3.70 [2.20] vs. 4.40 [2.30]; p=0.044). Conclusions: In conclusion, our study shows an association between cardiovascular risk and macrovascular atherosclerotic disease with late and therefore worse stages of peripheral microcirculation in patients with SSc. Whether the progression of capillaroscopy patterns could modify cardiovascular risk assessment in patients with SSc should be determined in future studies. Also, our study showed that SBP and consequently PP may be related to endothelial dysfunction, depending on the duration of the disease. Considering the association between cardiovascular events and SBP and the fact that PP is an independent cardiovascular risk factor, more attention should be paid to SBP control. In addition, capillaroscopy can be used to detect a window of opportunity for treatment in patients who progress from giant capillaries to vessel destruction and the creation of large avascular areas. These preliminary data could form the basis for further research, where large-scale studies are necessary to better understand the underlying mechanisms leading to endothelial damage in the different vascular substrates in CVD and to investigate any potential effects of SBP change on the course of the disease itself and cardiovascular events. This study showed that ADMA levels increase as we progress towards the worst stage of peripheral microcirculation. as assessed by capillaroscopy in patients with SSc. Dysregulated NO metabolism is an important pathway for endothelial damage and dysregulation of microvascular function in CKD, and high ADMA values may reflect the progression of vasculopathy caused by both reduced NO formation and mechanisms of free radical-related oxygen. The precise role of ADMA as a surrogate marker of endothelial disorders and vascular dysfunction in patients with SSc remains to be investigated in larger longitudinal studies. In addition, ADMA appears to play a role in atherosclerotic plaque development in patients with early SSc while not being associated with arterial stiffness and cIMT in later stages of the disease. The exact impact of ADMA on accelerated atherosclerosis and increased cardiovascular tissue burden in the CKD patient population remains to be determined as further research is needed to elucidate the contribution of ADMA to abnormal NO metabolism in this condition with highly complex and distinct mechanisms with spread of vasculopathy. Moreover, this study showed that serum uric acid levels are significantly associated with progression of microangiopathy based on qualitative standards of capillaroscopy. These results provide evidence that uric acid may be an important mediator of microvascular damage in patients with SSc.

Σκοπός: H διερεύνηση της συσχέτισης των τριών χαρακτηριστικών τύπων τριχοειδοσκοπικών αλλοιώσεων που απαντώνται στη ΣΣ (πρώιμο, ενεργό, όψιμο πρότυπο), με μορφολογικούς (CIMT), λειτουργικούς (PWW, AΙx). και βιοχημικούς (ADMA, ουρικό οξύ) δείκτες ενδοθηλιακής λειτουργίας και αθηροσκλήρωσης. Μέθοδος: Πρόκειται για μελέτη χρονικής τομής που συμπεριέλαβε 81 διαδοχικούς ασθενείς με Σ.Σ. που παρακολουθούνταν στο στο εξωτερικό ιατρείο σκληροδέρματος της Δ’ Παθολογικής Κλινικής του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε τριχοειδοσκόπηση (NVC) με ποιοτική και ημιποσοτική αξιολόγηση και τα ευρήματα ταξινομήθηκαν σε ένα από τα τρία ποιοτικά πρότυπα: πρώιμο, ενεργό και όψιμο. Οι παράμετροι αρτηριακής σκληρίας αξιολογήθηκαν με την μέθοδο της τονομετρίας και η μέτρηση του πάχους του έσω μέσου χιτώνα των καρωτίδων (cIMT) έγινε με την χρήση B-mode υπερήχων. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μέτρηση αρτηριακής πίεσης σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ESC/ESH του 2018 και υπολογίστηκαν επίσης οι αλγόριθμοι καρδιαγγειακού κινδύνου (CVD). Η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA) μετρήθηκε με την ανοσοενζυμική δοκιμασία ELISA. Επιπλέον μετρήθηκαν το ουρικό οξύ, η ουρία και η κρεατινίνη στον ορό των ασθενών. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) υπολογίστηκε με την εξίσωση CKD-EPI. ΑποτελέσματαΣημαντική ήταν η διαφορά μεταξύ των 3 προτύπων τριχοειδοσκόπησης για το Alx75 (p=0.027). Παρατηρήθηκε σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των τριχοειδών και του Alx(75) (r=-0.262, p=0.018) καθώς και με AP (r=-0.249, p=0.025). Όσον αφορά τα σκορ καρδιαγγειακού κινδύνου, σημειώθηκε σημαντική τάση μεταξύ των τριών προτύπων για το Framingham και το ASCVD (p=0.023. p=0.019 αντίστοιχα). Τόσο το QRISK3 όσο και το ASCVD συσχετίστηκαν αρνητικά με τον αριθμό των τριχοειδών αγγείων (r=-0.231, p=0.048; r=-0.260, p=0.038 αντίστοιχα). Τα επίπεδα ADMA στον ορό παρουσίασαν μια αρνητική συσχέτιση με τον αριθμό των τριχοειδών (r=-0.235, p=0.035). Επιπλέον, τα επίπεδα ADMA στον ορό συσχετίστηκαν σημαντικά με αυξημένες πιθανότητες για όψιμο πρότυπο NVC (OR: 1,483, 95%CI: 1,114-1,974, p=0.007). Το ουρικό οξύ συσχετίστηκε με το PWV (r=0.220, p=0.049) και με το QRISK3 (r=0.229, p=0.050) και στατιστικά σημαντικά με τον αριθμό των ανάγγειων περιοχών (r=0.283, p=0.010).Τέλος, το ουρικό οξύ εμφάνισε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πρώιμου και του όψιμου προτύπου (3.70 [2.20] έναντι 4.40 [2.30]; p=0.044). Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, η μελέτη μας δείχνει μια συσχέτιση μεταξύ της μακροαγγειακής αθηροσκληρωτικής νόσου και τον εκτιμώμενο με τους αντίστοιχους αλγόριθμους καρδιαγγειακού κινδύνου με τα όψιμα και επομένως βαρύτερα και πιο προχωρημένα στάδια της περιφερικής μικροκυκλοφορίας σε ασθενείς με Σ.Σ.. Το εάν οι μετρήσεις της τριχοειδοσκόπησης και η κατηγοριοποίηση στα πρότυπα του σκληροδέρματος θα μπορούσαν να τροποποιήσουν την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με Σ.Σ. θα πρέπει να καθοριστεί σε μελλοντικές μελέτες. Επίσης, η μελέτη μας έδειξε ότι η SBP και κατά συνέπεια η PP μπορεί να σχετίζονται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, ανάλογα της διάρκειας της νόσου. Λαμβάνοντας υπόψη τη συσχέτιση μεταξύ καρδιαγγειακών συμβαμάτων και SBP και το γεγονός ότι η PP είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου, θα πρέπει να δοθεί περισσότερη προσοχή στον έλεγχο της SBP. Αυτά τα προκαταρκτικά δεδομένα θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση για περαιτέρω έρευνα, όπου οι μελέτες μεγάλης κλίμακας είναι απαραίτητες για την καλύτερη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών που οδηγούν σε ενδοθηλιακή βλάβη στα διαφορετικά αγγειακά υποστρώματα στη Σ.Σ. και για τη διερεύνηση τυχόν πιθανών επιπτώσεων της μεταβολής της SBP στην πορεία της ίδιας της νόσου και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι τα επίπεδα ADMA αυξάνονται όσο προοδεύουμε προς το χειρότερο στάδιο της περιφερειακής μικροκυκλοφορίας, όπως αυτό αξιολογείται από την τριχοειδοσκόπηση σε ασθενείς με Σ.Σ.. Ο κακώς ρυθμισμένος μεταβολισμός του ΝΟ είναι μια σημαντική οδός για την ενδοθηλιακή βλάβη και την αποδιοργάνωση της μικροαγγειακής λειτουργίας στη Σ.Σ. και οι υψηλές τιμές ADMA μπορεί να αντικατοπτρίζουν την εξέλιξη της αγγειοπάθειας που προκαλείται τόσο από μειωμένο σχηματισμό ΝΟ όσο και από μηχανισμούς που σχετίζονται με ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Ο ακριβής ρόλος του ADMA ως υποκατάστατου δείκτη ενδοθηλιακών διαταραχών και αγγειακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με Σ.Σ. παραμένει να διερευνηθεί σε μεγαλύτερες διαχρονικές μελέτες. Επιπλέον, η ADMA φαίνεται να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη αθηρωματικής πλάκας σε ασθενείς με πρώιμο SSc ενώ δεν σχετίζεται με την αρτηριακή δυσκαμψία και το cIMT σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου. Η συμβολή της ADMA στην επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση και την αυξημένη επιβάρυνση του καρδιαγγειακού ιστού στον πληθυσμό των ασθενών με Σ.Σ. παραμένει να καθοριστεί καθώς απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διευκρινιστεί ο ρόλος της στο διαταραγμένο μεταβολισμό του ΝΟ στη νόσο. Τέλος, αυτή η μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό σχετίζονται σημαντικά με πρόοδο της μικροαγγειοπάθειας βάσει των ποιοτικών προτύπων της τριχοειδοσκόπησης. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν στοιχεία ότι το ουρικό οξύ μπορεί να είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής της μικροαγγειακής βλάβης στους ασθενείς με Σ.Σ..