Application of 3D printing and design of experiments for the development of pharmaceutical products

Abstract

Almost all developed pharmaceutical products are placed on the market into a particular dose that fits the average of the population. Characteristics such as age, race, sex, or weight that can lead to variability in the therapeutic effect are not taken into consideration. This “one-size fits all” approach is not suitable for all, especially in the cases of pediatric populations or dosage forms with narrow therapeutic index. Thus, the field of precision medicines, which allows each individual patient to be prescribed with customized dosages and tailored release profiles of suitable pharmaceutical forms is gaining ground. Pharmaceutical compounding is a methodology followed by the pharmacists in order to produce personalized medicines in pharmacies. However, the quality of the preparation is based on the pharmacist’s professional education, professional license, and licensing of the pharmacy’s premises. Furthermore, the preparation of galenic products in pharmacies is not harmonized throughout at least the European countries. In contrast to the marketed products, galenic preparations are not tested for their effectiveness, safety, and production method as well as for the validation and cleaning of the equipment or their proper labeling and disposal. Therefore, there are deficiencies in the quality control and assurance of these products. From all the above it is obvious that the prevailing approach so far has many serious disadvantages in terms of its application in the production of personalized medicinal products, especially when using pharmacologically active substances in low doses with a narrow therapeutic range in groups of patients such as children.A technology such as 3D printing can potentially overcome these challenges and be a tool allowing easy, flexible, low cost and rapid modification of the dose and release of the active pharmaceutical ingredient according to the patient’s needs and can offer the desired therapeutic effect, at the point of need and at the time of need. By simply varying basic parameters in the digital design, product customization can be achieved without the need for complex manufacturing equipment and processes. The main goal of this project was to demonstrate the applicability of 3D printing technology in the pharmaceutical field for the production of personalized dosage forms at the point of need and when in need, while assuring product quality. The combination of Pharma 4.0 technologies such as 3D printing and Machine Vision, analytical techniques, and Quality by Design showed that precision medicines can be manufactured on demand and at the same time assuring both quality and traceability during the whole production process. The experimental scheme consisted of firstly employing the 3D Printing technology for the partial coating of matrix tablets with glycerides, where the active ingredient release would be precisely regulated by controlling the coating characteristics only, without modifying the core formulation. The feasibility of the proposed technology was shown by modifying the geometry of the coating and acquiring knowledge on which of these parameters and/or their interactions affect the release profile of the active ingredient and thus achieving personalized drug release rates according to the patient’s needs.Secondly, a reliable, flexible, cost-effective and most of all patient-centered system to assure quality when preparing pharmaceutical products in pharmacies and thus mitigating the risks associated with healthcare-medication errors has been developed. The system designed is in line with the most recent regulatory directives incorporating Industry 4.0 key enabling technologies and enables the production of personalized medicinal products at the point of need with the use of 3D Printing, while a combined Deep Neural Network based Machine Vision system and analytical methodology assure both quality and traceability during the whole production process.The results revealed that 3D printing technology could be employed for addressing the challenges associated with the production of personalized medicine. Through 3D printing flexibility, cost effectiveness, robustness, versatility, precision, and speed, new possibilities to product development and manufacturing were possible.

Σχεδόν όλα τα αναπτυγμένα φαρμακευτικά προϊόντα διατίθενται στην αγορά σε μια συγκεκριμένη δόση που ταιριάζει στον μέσο όρο του πληθυσμού. Χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, η φυλή, το φύλο ή το βάρος που μπορεί να οδηγήσουν σε μεταβλητότητα στο θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν λαμβάνονται υπόψιν. Αυτή η προσέγγιση, «ένα μέγεθος για όλους», δεν είναι κατάλληλη για όλους, ειδικά σε περιπτώσεις παιδιατρικών πληθυσμών ή δοσολογικών μορφών με στενό θεραπευτικό εύρος. Έτσι, ο τομέας των εξατομικευμένων φαρμακευτικών μορφών, που επιτρέπει σε κάθε ασθενή ξεχωριστά να συνταγογραφείται με προσαρμοσμένες δόσεις και προσαρμοσμένα προφίλ αποδέσμευσης κατάλληλων φαρμακευτικών μορφών, κερδίζει έδαφος.Όταν οι φαρμακοποιοί παρασκευάζουν εξατομικευμένες φαρμακευτικές μορφές στα φαρμακεία, η ποιότητα του σκευάσματος βασίζεται στην επαγγελματική τους εκπαίδευση, την επαγγελματική άδεια και την αδειοδότηση των χώρων του φαρμακείου. Επιπλέον, η παρασκευή γαληνικών προϊόντων στα φαρμακεία δεν είναι εναρμονισμένη τουλάχιστον σε όλες τις ευρωπαϊκές χώρες. Σε αντίθεση με τα προϊόντα που διατίθενται στην αγορά, τα γαληνικά σκευάσματα δεν ελέγχονται για την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τη μέθοδο παραγωγής τους, καθώς και για την επικύρωση και τον καθαρισμό του εξοπλισμού ή τη σωστή επισήμανση και απόρριψή τους. Επομένως, υπάρχουν ελλείψεις στον ποιοτικό έλεγχο και τη διασφάλιση της ποιότητας αυτών των προϊόντων.Από όλα τα παραπάνω είναι προφανές ότι η μέχρι τώρα επικρατούσα προσέγγιση έχει πολλά σοβαρά μειονεκτήματα όσον αφορά την εφαρμογή της στην παραγωγή εξατομικευμένων φαρμακευτικών προϊόντων, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται φαρμακολογικά δραστικές ουσίες σε χαμηλές δόσεις με στενό θεραπευτικό εύρος σε ομάδες ασθενών όπως π.χ. παιδιά.Μια τεχνολογία όπως η τρισδιάστατη εκτύπωση μπορεί δυνητικά να ξεπεράσει αυτές τις προκλήσεις και να αποτελέσει εργαλείο που επιτρέπει την εύκολη, ευέλικτη, χαμηλού κόστους και γρήγορη τροποποίηση της δόσης και της αποδέσμευσης του δραστικού φαρμακευτικού συστατικού σύμφωνα με τις ανάγκες του ασθενή και μπορεί να προσφέρει το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, στο σημείο ανάγκης και τη στιγμή της ανάγκης. Απλώς μεταβάλλοντας τις βασικές παραμέτρους στο ψηφιακό σχέδιο, η εξατομίκευση του προϊόντος μπορεί να επιτευχθεί χωρίς την ανάγκη περίπλοκου εξοπλισμού και διαδικασιών παραγωγής.Ο κύριος στόχος αυτού του έργου ήταν να καταδείξει την εφαρμογή της τεχνολογίας τρισδιάστατης εκτύπωσης στον φαρμακευτικό τομέα για την παραγωγή εξατομικευμένων δοσολογικών μορφών στο σημείο ανάγκης και όταν χρειάζεται, διασφαλίζοντας παράλληλα την ποιότητα του προϊόντος. Ο συνδυασμός τεχνολογιών Pharma 4.0 όπως η τρισδιάστατη εκτύπωση και η μηχανική όραση, οι αναλυτικές τεχνικές και η Ποιότητα από Σχεδιασμό έδειξε ότι εξατομικευμένες μορφές χορήγησης μπορούν να κατασκευαστούν on demand και ταυτόχρονα μπορεί να διασφαλιστεί η ποιότητα και η ιχνηλασιμότητα σε όλη τη διαδικασία παραγωγής.Η πειραματική μεθοδολογία που ακολουθήθηκε ήταν αρχικά η χρήση της τεχνολογίας τρισδιάστατης εκτύπωσης για τη μερική επικάλυψη δισκίων με λιπίδια, όπου η απελευθέρωση δραστικών συστατικών ρυθμίζεται με ακρίβεια ελέγχοντας μόνο τα χαρακτηριστικά της επικάλυψης, χωρίς τροποποίηση της σύνθεσης του πυρήνα. Η καταλληλόλητα της προτεινόμενη τεχνολογίας φάνηκε με την τροποποίηση της γεωμετρίας της επικάλυψης και την απόκτηση γνώσης για το ποιες από αυτές τις παραμέτρους ή/και τις αλληλεπιδράσεις τους επηρεάζουν το προφίλ αποδέσμευσης του δραστικού συστατικού και επιτυγχάνοντας έτσι εξατομικευμένους ρυθμούς αποδέσμευσης σύμφωνα με τις ανάγκες του ασθενή.Επιπλέον, αναπτύχθηκε ένα αξιόπιστο, ευέλικτο, οικονομικά αποδοτικό και κυρίως με κέντρο τον ασθενή σύστημα για τη διασφάλιση της ποιότητας κατά την παρασκευή των φαρμακευτικών προϊόντων στα φαρμακεία και έτσι τη μείωση των κινδύνων που συνδέονται με τα λάθη που προκύπτουν κατά την παραγωγή τους στο φαρμακείο. Το σύστημα που σχεδιάστηκε είναι σύμφωνο με τις πιο πρόσφατες κανονιστικές οδηγίες που ενσωματώνουν τεχνολογίες της λεγόμενης 4ης βιομηχανικής επανάστασης και επιτρέπει την παραγωγή εξατομικευμένων φαρμακευτικών προϊόντων στο σημείο όπου χρειάζεται με τη χρήση τρισδιάστατης εκτύπωσης, ενώ σε συνδυασμό με ένα σύστημα μηχανικής όρασης που βασίζεται σε Deep Neural Networks και αναλυτικών μεθόδων διασφαλίζει τόσο την ποιότητα όσο και την ιχνηλασιμότητα σε όλη τη διαδικασία παραγωγής.Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η τεχνολογία τρισδιάστατης εκτύπωσης θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση των προκλήσεων που σχετίζονται με την παραγωγή εξατομικευμένων φαρμάκων. Μέσω της ευελιξίας της τρισδιάστατης εκτύπωσης, της οικονομικής αποδοτικότητας, της ακρίβειας και της ταχύτητας κατασκευής, νέες και καινοτόμες ιδέες για την ανάπτυξη και την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων ήταν δυνατές.