Μελέτη της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και η συσχέτιση της με μικρο-και μακρο-αγγειοπάθεια

Abstract

The study aims to investigate endothelial dysfunction in patients with newly diagnosed Diabetes Mellitus Type 2 (T2DM) and detect early micro- and macrovascular damage. We studied patients with newly diagnosed T2DM (<6 months from diagnosis) that did not receive antidiabetic treatment (except for metformin) and otherwise healthy individuals matched for age and blood pressure (BP). We recorded somatometric, BP (office and 24-hour) and laboratory data. We also calculated the 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk (ASCVD score). Furthermore, we measured albuminuria through 24-hour collection. We determined endothelial dysfunction with endothelial microvesicles (EMVs) by flow cytometry, asymmetric dimethylarginine (ADMA) by ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), and flow mediated dilation (FMD). Additionally, we measured platelet microvesicles (PMVs) and erythrocyte microvesicles (RMVs) as potential markers of thromboinflammation, as well as advanced glycation end products (AGEs). Retinal microvascular changes were determined by non-mydriatic fundoscopy and the use of specialized software: central retinal arteriolar equivalent-CRAE, central retinal venular equivalent-CRVE, and arteriovenous ratio-AVR. Pulse wave velocity (PWV) was also measured as a macrovascular marker. Hemodynamic cardiovascular factors were recorded through impendance cardiography. We studied 177 subjects, 87 T2DM patients aged 57±11 years και 90 controls. Forty-three T2DM patients were enrolled within 1 month from diagnosis, while the rest 44 had been diagnosed 3.85±2.01 months before. Similarly, 44 (50.57%) had received metformin for a median of 4 (interquartile range 13) weeks. Patients with T2DM had higher: fasting glucose (p<0.001), HbA1c (p<0.001), BMI (p<0.001), triglycerides (p<0.001), ASCVD risk (p<0.001), systolic blood pressure (SBP) night (p<0.011) and lower: HDL cholesterol (p<0.001) and dipping (p<0.001). Interestingly, we detected increased RMVs (p=0.007) and PMVs (p=0.001) in T2DM patients compared to controls, with no significant difference in EMVs and AGEs. RMVs were also associated with fasting glucose and PMVs with fasting glucose and HbA1c. In multivariate analysis, RMVs (p=0.022) and HDL (p=0.023) were independent predictive factors for T2DM. T2DM patients had lower FMD (p=0.012) and higher ADMA (p=0.032). T2DM was independently associated with FMD (Beta: - 0.278, p=0.012). Retinal vessel measurements and urinary albumin did not differ between groups. Age (p=0.019) and nighttime SBP (p=0.002) were independently associated with AVR. Albuminuria was independently associated with: HbA1c (p=0.008) and 24-hour SBP (p=0.009). PWV was increased in T2DM (p=0.002) and was independently associated with: age (p<0.001), male gender (p=0.021), fasting glucose (p=0.018) and 24h SBP (p<0.001). HbA1c, velocity index (as a marker of myocardial function) and eGFR independently predicted the non-dipping phenomenon, while the first two independently predicted nighttime SBP. In conclusion, endothelial dysfunction, thrombosis, inflammation, and macrovascular dysfunction are evident from T2DM diagnosis. Regarding microvascular complications the effect of essential hypertension competes with the hyperglycemia. These results indicate that hyperglycemia causes a severe damage from the early stages. Furthermore, coexistence of essential hypertension and especially increased nighttime SBP levels are additional unfavorable factors that require increased awareness and adequate management.

Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση της λειτουργίας του ενδοθηλίου σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) και η ανίχνευση πρώιμων αλλοιώσεων σε μικρά και μεγάλα αγγεία. Μελετήθηκαν ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ2 (<6 μήνες) που δε λάμβαναν αντιδιαβητική αγωγή (με εξαίρεση τη μετφορμίνη) και εθελοντές συνταιριασμένοι ως προς την ηλικία και την αρτηριακή πίεση (ΑΠ). Έγινε καταγραφή σωματομετρικών στοιχείων, ΑΠ (24ωρης και ιατρείου), εργαστηριακών παραμέτρων και εκτιμήθηκε ο 10ετής αθηροσκληρωτικός καρδιαγγειακός κίνδυνος (ASCVD risk score). Το ποσό απέκκρισης αλβουμίνης μετρήθηκε σε ούρα 24ώρου. Η ενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε με τα ενδοθηλιακά μικροσωματίδια (ΕνΜΣ) με κυτταρομετρία ροής, την ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA) με ELISA και την ενδοθήλιο-εξαρτώμενη από τη ροή αγγειοδιαστολή (FMD). Επίσης μετρήθηκαν τα προϊόντα τελικής γλυκοζυλίωσης (AGEs). Καταμετρήθηκαν τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια (ΑιμΜΣ) ως δείκτης ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και τα ερυθροκυτταρικά μικροσωματίδια (ΕρΜΣ) που προάγουν το σχηματισμό και τη σταθεροποίηση του θρόμβου. Οι διάμετροι των αγγείων του αμφιβληστροειδούς (ισοδύναμο της κεντρικής αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς, CRAE / ισοδύναμο της κεντρικής φλέβας του αμφιβληστροειδούς, CRVE) και ο λόγος τους (AVR) εκτιμήθηκαν με μη μυδριατική κάμερα βυθού και χρήση ειδικού λογισμικού. Η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (PWV) μετρήθηκε ως δείκτης μακροαγγειοπάθειας. Αιμοδυναμικές παράμετροι εκτιμήθηκαν με τη χρήση της ρεοκαρδιογραφίας. Μελετήθηκαν 177 άτομα, 87 ασθενείς με ΣΔ2 ηλικίας 57±11 ετών και 90 μάρτυρες. Οι 43 ασθενείς με ΣΔ2 εκτιμήθηκαν σε λιγότερο από μήνα από τη διάγνωση, ενώ οι υπόλοιποι είχαν διαγνωσθεί πριν 3,85±2,01 μήνες, ποσοστό 50,57% έπαιρνε μετφορμίνη για 4 (13) εβδομάδες. Οι ασθενείς με ΣΔ2 εμφάνιζαν υψηλότερα: γλυκόζη νηστείας (p<0,001), HbA1c (p<0,001), BMI (p<0,001), τριγλυκερίδια (p<0,001), ASCVD risk (p<0,001), συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) νύχτας (p<0,011) και χαμηλότερα: HDL χοληστερόλη (p<0,001) και ποσοστό dipping (p<0,001). Στο ΣΔ2 διαπιστώθηκαν περισσότερα ΕρΜΣ (p=0,007) και ΑιμΜΣ (p=0,001). Τα ΕρΜΣ συσχετίστηκαν με τη γλυκόζη νηστείας και τα ΑιμΜΣ με τη γλυκόζη και με τη HbA1c. Τα ΕρΜΣ (p=0,022) και η HDL (p=0,023) προέβλεψαν ανεξάρτητα το ΣΔ2. Διαφορά στα ΕνΜΣ και στα AGEs δε διαπιστώθηκε. Οι ασθενείς με ΣΔ2 παρουσίαζαν χαμηλότερη FMD (p=0,012) και υψηλότερη ADMA (p=0,032), ενώ ο ΣΔ2 συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την FMD (Beta: - 0,278, p=0,012). Οι μετρήσεις των αγγείων του αμφιβληστροειδούς και η αλβουμίνη στα ούρα δε διέφεραν μεταξύ των ομάδων. Η ηλικία (p=0,019) και η νυχτερινή ΣΑΠ (p=0,002) συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τον AVR. Η αλβουμινουρία συσχετίστηκε ανεξάρτητα με: HbA1c (p=0,008) και ΣΑΠ 24ώρου (p=0,009). Η PWV ήταν αυξημένη στο ΣΔ2 (p=0,002) και συσχετίστηκε ανεξάρτητα με: ηλικία (p<0,001), ανδρικό φύλο (p=0,021), γλυκόζη νηστείας (p=0,018) και ΣΑΠ 24ώρου (p<0,001). Η HbA1c, o δείκτης ταχύτητας (δείκτης συσταλτικότητας του μυοκαρδίου) και ο eGFR προέβλεψαν ανεξάρτητα το φαινόμενο non dipping, ενώ οι δύο πρώτοι προέβλεψαν ανεξάρτητα τη νυχτερινή ΣΑΠ. Συμπερασματικά, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η θρόμβωση, η φλεγμονή και οι αλλοιώσεις των μεγάλων αγγείων εμφανίζονται ήδη από τη διάγνωση του ΣΔ2. Όσον αφορά στις αλλοιώσεις στα μικρά αγγεία διαπιστώνεται ότι η επίδραση της αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ) συναγωνίζεται αυτήν της υπεργλυκαιμίας. Αναδεικνύεται η πρώιμη σοβαρή, βλαπτική επίδραση που προκαλεί η υπεργλυκαιμία, ενώ η συνύπαρξη της ΑΥ και ιδίως της νυχτερινής αποτελεί επιπρόσθετο επιβαρυντικό παράγοντα που χρήζει προσοχής και κατάλληλης αντιμετώπισης.