Ο ρόλος του Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου 2 στην επέλευση της κυτταρικής γήρανσης και στην εξέλιξη της ασταθούς καρωτιδικής πλάκας

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus (DM), characterized by chronic hyperglycemia and insulin resistance, is part of the metabolic syndrome and an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovascular events, being particularly associated with carotid atheromatous disease. At cellular level, multiple mechanisms related with cellular senescence, a state of irreversible cell cycle arrest, seem to promote oxidative stress and enhancement of inflammatory pathways, leading to vascular dysfunction and exacerbation of carotid disease. The purpose of this single-center retrospective study was to investigate the relationship of diabetes mellitus with the progression and severity of carotid atheromatous disease and its impact on the induction of cellular senescence in carotid plaques.Methods: Clinical and laboratory patient data and histologic characteristics of carotid plaques from 52 diabetic and 48 non-diabetic subjects with a mean age of 72.8 (SD: 9.4) years, having undergone carotid endarterectomy from 2012 to 2019, were collected. Carotid plaques were stained with SenTraGor™ reagent protocol, an immunohistochemical assay for lipofuscin detection- a marker of cellular senescence. Analyses of the results were conducted using SPSS statistical software (version 22.0).Results: Cellular senescence was more frequent in diabetic (81.3%) rather than in non-diabetic patients (51.9%), (OR 3.72 95% CI: 1.31- 10.56, p-value: 0,014) irrespective of other factors. It was also more prominent in patients with glycosylated hemoglobin (HbA1c) ≥ 7 (91.7%) compared to patients with lower HbA1c levels (62.5%), (OR 1.65 95% CI: 1.03-2.67, p-value: 0.039). What is more, more inflammatory and prone to rupture plaques, in which senescent cells were more prevalent, were found in diabetic patients (p-value <0.001). Finally, occurrence of symptomatic disease did not differ significantly between diabetic and non-diabetic subjects. However, diabetics, when symptomatic, more often presented with stroke (50% vs 15.4% -stroke in non-diabetics-, p-value: <0.001) rather than with a transient ischemic attack (TIA) (14.6% vs 45.1% -TIA in non-diabetics-, p-value: <0.001).Conclusions: Diabetes mellitus is a major contributor to the evolution of carotid disease playing a crucial role in the promotion of cellular senescence on the vascular wall. Diabetic patients have more senescent and vulnerable carotid plaques along with a clinically significant disease. Nevertheless, efficient glycemic control, even among diabetics, seems to have a protective role, decelerating the senescence process. As the introduction of antisenescent medications constitutes a promising therapeutic approach, further elucidation of pathogenic mechanisms is required in order to identify potential targets.

Εισαγωγή: Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2), χαρακτηριζόμενος από χρόνια υπεργλυκαιμία και ινσουλινοαντίσταση, αποτελεί μέρος του μεταβολικού συνδρόμου, αλλά και ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα και, ειδικότερα, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παρουσιάζοντας, μάλιστα, ιδιαίτερη σχέση με την καρωτιδική νόσο. Σε κυτταρικό επίπεδο, πολλαπλοί μηχανισμοί σχετιζόμενοι με την κυτταρική γήρανση, μια κατάσταση μη αναστρέψιμης αναστολής του κυτταρικού κύκλου, φαίνεται να προωθούν το οξειδωτικό στρες και να ευοδώνουν φλεγμονώδη μονοπάτια, οδηγώντας σε αγγειακή δυσλειτουργία και επιδείνωση της καρωτιδικής νόσου. Στόχος της παρούσας μονοκεντρικής αναδρομικής έρευνας είναι η μελέτη της σχέσης του ΣΔ2 με την εξέλιξη και τη σοβαρότητα της καρωτιδικής νόσου και ο ρόλος του στην επέλευση της κυτταρικής γήρανσης στις καρωτιδικές πλάκες.Υλικό και Μέθοδος: Για το σκοπό αυτό, καταγράφηκαν κλινικοεργαστηριακά δεδομένα και τα ιστολογικά χαρακτηριστικά των καρωτιδικών πλακών από 52 διαβητικούς και 48 μη διαβητικούς ασθενείς, μέσης ηλικίας 72.8 (SD: 9.4) ετών, που υποβλήθηκαν σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή από το 2012 έως και το 2019. Τα ιστολογικά δείγματα των καρωτιδικών πλακών εξετάσθηκαν με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους (εφαρμογή του αντιδραστηρίου SenTraGor™) ανίχνευσης κυτταροπλασματικών κοκκίων λιποφουσκίνης (δείκτης κυτταρικής γήρανσης). Η ανάλυση των ευρημάτων έγινε με χρήση του στατιστικού προγράμματος SPSS (έκδοση 22.0).Αποτελέσματα: Οι καρωτιδικές πλάκες των διαβητικών ασθενών παρουσίασαν υψηλότερα ποσοστά κυτταρικής γήρανσης (81.3%) συγκριτικά με αυτές των μη διαβητικών (51.9%) (OR 3.72 95% CI: 1,31- 10,56, p-value: 0.014) ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες. Επιπλέον, η κυτταρική γήρανση βρέθηκε να επικρατεί περισσότερο σε ασθενείς με γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) ≥ 7 (91.7%) συγκριτικά με τους ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα HbA1c (62.5%) (OR 1.65 95% CI: 1.03-2.67, p-value: 0.039). Επίσης, εντονότερα φλεγμαίνουσες και ευάλωτες στη ρήξη καρωτιδικές πλάκες, με επικράτηση γηρασμένων κυττάρων, βρέθηκαν στους διαβητικούς ασθενείς (p-value <0.001). Τέλος, η συχνότητα εκδήλωσης συμπτωματικής νόσου δε φάνηκε να διαφέρει σημαντικά μεταξύ διαβητικών και μη διαβητικών ασθενών. Ωστόσο, οι διαβητικοί, όταν ήταν συμπτωματικοί, παρουσίασαν κλινικά συχνότερα ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο συγκριτικά με τους μη διαβητικούς (ποσοστά 50% και 15.4% αντίστοιχα, p-value <0.001) παρά παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ποσοστά 14.6% και 45.1% σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς αντίστοιχα, p-value: <0.001).Συμπεράσματα: Ο ΣΔ2 συνιστά κύριο παράγοντα εξέλιξης της καρωτιδικής νόσου διαδραματίζοντας κεντρικό ρόλο στην επαγωγή της κυτταρικής γήρανσης στο αγγειακό τοίχωμα. Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν περισσότερο γηρασμένες και ευάλωτες καρωτιδικές πλάκες καθώς και περισσότερο σημαντική κλινική νόσο. Παρόλα αυτά, ο αποτελεσματικός γλυκαιμικός έλεγχος, ακόμα και στους διαβητικούς, φαίνεται να έχει προστατευτικό ρόλο, επιβραδύνοντας την επέλευση της διαδικασίας κυτταρικής γήρανσης. Καθώς η εισαγωγή των κατασταλτικών της γήρανσης θεραπειών συνιστά μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση, περαιτέρω διαλεύκανση και διερεύνηση των παθογενετικών μηχανισμών απαιτείται για την ταυτοποίηση πιθανών θεραπευτικών στόχων.