Image-based dosimetry for the optimization of liver radioembolization with 90Υ microspheres

Abstract

Liver cancer is the sixth most common form of cancer worldwide and remains the third leading cause of death. As the most effective method of treatment is surgery, portal vein thrombosis, which accompanies liver cancer in most cases, is a contraindication to surgery and other possible treatments (transplantation, chemoembolization). In contrast, there is no contraindication to the choice of 90Y microspheres radioembolization as a method of treatment. 90Y radioembolization is a modern form of treatment of liver cancer which is in the focus of medical research due to its therapeutic efficacy. It is a hybrid method of treatment that combines elements of embolization and brachytherapy for the isolation and topical treatment of liver cancer. This local treatment is achieved due to the differentiation of the blood supply of liver cancer (80% - 100% of the blood supply is of arterial origin) from the common supply of healthy liver tissue (venous origin). Taking advantage of this differentiation, 90Y microspheres are selectively delivered through the arterial network to the cancerous tissue. These microspheres inoculate the cancer-supplying microarticles (restriction of perspiration) and deposit their therapeutic dose locally (with 90Y electron emission).Nevertheless, the method’s therapeutic effect is limited by empirical dosimetric models that are currently available in clinical routine. The most modern dose model "partition model" offers a more personalized dosimetry based on an estimate of the dose deposited in the individual lobes (partitions) of the liver. However, the distribution of the microspheres is considered to be incorrectly homogeneous. Using the biodistribution of the 99mTc-MAA substituent imaging (available from the radioembolization imaging protocol), the 90Y biodistribution can be forecasted and this information can be used into the partition model aiming at a more personalized treatment. However, the use of 99mTc-MAA to forecast the biodistribution of 90Y microspheres is controversial, due to significant deviations from clinical indications, in the biodistribution of the two radioisotopes. These discrepancies are due to morphological differences (density, size, number of particles), deviations in catheter position between the two procedures and Imaging modality limitations (image noise, reconstruction method).The present dissertation entitled "Image-based dosimetry for the optimization of liver radioembolization with 90Y microspheres" combines medical information processing, modeling, simulations and machine learning technologies. It was primarily intended to optimize the assessment of the therapeutic dose deposited by the 90Y microspheres during liver radiotherapy with the aim of developing patient specific dosimetry based on Monte Carlo simulations. The developed 3D DVK-based dosimetry model was tested on 25 patients’ datasets (14 90Y post-treatment PET/CT scans and 11 99mTc-MAA pre-treatment SPECT/CT scans) and consequently validated against direct MC simulations. The comparison results of the measured absorbed dose using tissue-specific DVKs and direct MC simulation revealed a mean difference of 1.07 ± 1.43% for the liver and 1.03 ± 1.21% for the tumor tissue, respectively. The largest difference between DVK-based model and full MC dosimetry was observed for the lung tissue (10.16 ± 1.20%). Consequently, SPECT/CT and PET/CT clinical imaging data of 99mTc-MAA and 90Y microspheres were utilized, to predict a the biodistribution of the two radiopharmaceuticals using modern artificial intelligence algorithms. To this end, a Deep Learning model was developed and trained using the aforementioned data of 19 patients. The comparison between the real and predicted PET/CT scans showed an average absorbed dose difference of 0.44% ± 1.64% and 5.42% ± 19.31% for the liver and the tumor area, respectively. The average absorbed dose differences were 0.03 ± 0.25 Gy and 7.98 ± 31.39 Gy for the non-tumor liver parenchyma and the tumor, respectively.

Ο καρκίνος του ήπατος είναι η έκτη πιο συχνή μορφή καρκίνου παγκοσμίως και παραμένει τρίτος σε κατάταξη θνησιμότητας. Καθώς η πιο αποτελεσματική μέθοδος αντιμετώπισης είναι η χειρουργική επέμβαση, η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας η οποία συνοδεύει τον ηπατικό καρκίνο στην πλειοψηφία των περιπτώσεων αποτελεί αντένδειξη για χειρουργική επέμβαση και άλλες πιθανές μεθόδους θεραπείας (μεταμόσχευση, χημειοεμβολισμό). Σε αντίθεση, δεν υπάρχει κάποια αντένδειξη για την επιλογή του ραδιοεμβολισμού με μικροσφαιρίδια 90Υ ως μέθοδο θεραπείας. Ο 90Υ ραδιοεμβολισμός είναι μία σύγχρονη μορφή θεραπείας του ηπατικού καρκίνου η οποία βρίσκεται στο επίκεντρο της προσοχής της ιατρικής έρευνας λόγω των θεραπευτικής του αποτελεσματικότητας. Πρόκειται για μία υβριδική μέθοδο θεραπείας η οποία συνδυάζει στοιχεία εμβολισμού και βραχυθεραπείας για την απομόνωση και τοπική αντιμετώπιση του ηπατικού καρκίνου. Η τοπική αυτή αντιμετώπιση επιτυγχάνεται λόγω της διαφοροποίησης της αιματικής τροφοδοσίας του ηπατικού καρκίνου (80% - 100% της αιματικής τροφοδοσίας έχει αρτηριακή προέλευση) από τη κοινή τροφοδοσία του υγειούς ηπατικού ιστού (φλεβική προέλευση). Εκμεταλλευόμενοι αυτή τη διαφοροποίηση, μικροσφαιρίδια 90Υ χορηγούνται επιλεκτικά μέσω του αρτηριακού δικτύου στον καρκινικό ιστό. Αυτά τα μικροσφαιρίδια εμβολίζουν τα μικροαρτιρίδια τροφοδοσίας του καρκινικού ιστού (περιορισμός αιμάτωσης) και εναποθέτουν τοπικά θεραπευτική δόση (ηλεκτρονιακή εκπομπή 90Υ). Παρ’ όλα αυτά, το θεραπευτικό αποτέλεσμα της μεθόδου περιορίζεται από εμπειρικά δοσιμετρικά μοντέλα τα οποία βρίσκονται σε κλινική εφαρμογή επί του παρόντος. Το πιο σύγχρονο δοσιμετρικό μοντέλο « partition model » προσφέρει πιο εξατομικευμένη δοσιμετρία βασιζόμενο σε εκτίμηση της εναποτιθέμενης δόσης στα επιμέρους λοβίδια (partitions) του ήπατος. Ωστόσο η κατανομή των μικροσφαιριδίων θεωρείται λανθασμένος ομοιογενής. Χρησιμοποιώντας την ιατρική απεικόνιση της βιοκατανομής του υποκατάστατου 99mTc-MAA (διαθέσιμη από το απεικονιστικό πρωτόκολλο του ραδιοεμβολισμού) η βιοκατανομή του 90Υ μπορεί να προσεγγιστεί και αυτή η πληροφορία να εισαχθεί στο partition model στοχεύοντας σε πιο εξατομικευμένη θεραπεία. Ωστόσο, η χρήση του 99mΤc-MAA για την προσέγγιση της βιοκατανομής των μικροσφαιριδίων 90Υ είναι αμφιλεγόμενη, λόγω σημαντικών αποκλίσεων από κλινικές ενδείξεις, στη βιοκατανομή των δύο. Αυτές οι αποκλίσεις οφείλονται σε μορφολογικές διαφορές (πυκνότητα, μέγεθος, αριθμό σωματιδίων), σε διαφορές χορήγησης (απόκλιση στη τοποθέτηση καθετήρα χορήγησης) και σε απεικονιστικούς περιορισμούς (απεικονιστικός θόρυβος, μέθοδος ανακατασκευής). Η παρούσα διδακτορική διατριβή με τίτλο «Ανάπτυξη υψηλής ακρίβειας image-based δοσιμετρίας για τη βελτιστοποίηση του ακτινοεμβολισμού του ήπατος με μικροσφαιρίδια 90Y» συνενώνει τεχνολογίες ιατρικής πληροφορικής, μοντελοποίησης, προσομοιώσεων και μηχανικής μάθησης. Αποσκοπεί αρχικά στη βελτιστοποίηση της εκτίμησης της θεραπευτικής δόσης που εναποθέτουν τα 90Υ μικροσφαιρίδια κατά τον ακτινοεμβολισμό του ήπατος με σκοπό την ανάπτυξη εξατομικευμένης δοσιμετρίας βασιζόμενοι σε προσομοιώσεις Monte Carlo. Το τρισδιάστατο δοσιμετρικό μοντέλο που αναπτύχθηκε βασίστηκε στη χρήση των DVK και δοκιμάστηκε σε δεδομένα 25 ασθενών (14 μετά-θεραπευτικές 90Y PET/CT σαρώσεις και 11 προ-θεραπευτικές 99mTc-MAA SPECT/CT σαρώσεις) και επικυρώθηκε έναντι άμεσων προσομοιώσεων MC. Τα αποτελέσματα της σύγκρισης της μετρούμενης απορροφούμενης δόσης με τη χρήση των DVKs και της άμεσης προσομοίωσης MC έδειξαν μια μέση διαφορά της τάξεως του 1.07 ± 1.43% για το ήπαρ και 1.03 ± 1.21% για την περιοχή του όγκου, αντίστοιχα. Η μεγαλύτερη διαφορά μεταξύ του μοντέλου μας που βασίζεται στη χρήση DVK και της πλήρους δοσιμετρίας MC παρατηρήθηκε για τον πνευμονικό ιστό (10.16 ± 1.20%). Έπειτα αξιοποιώντας κλινικά δεδομένα απεικονίσεως SPECT/CT και PET/CT για την απεικόνιση του 99mTc-MAA και 90Υ μικροσφαιριδίων αντιστοίχως, οι απεικονιστικοί παράγοντες διαφοροποίησης της βιοκατανομής των δύο ραδιοφαρμάκων να ελαχιστοποιηθούν χρησιμοποιώντας σύγχρονους αλγόριθμους τεχνητής νοημοσύνης. Για το σκοπό αυτό, αναπτύξαμε ένα μοντέλο βαθιάς μηχανικής εκμάθησης που εκπαιδεύτηκε χρησιμοποιώντας τα προαναφερθέντα δεδομένα 19 ασθενών. Η σύγκριση μεταξύ των πραγματικών και των προβλεπόμενων PET/CT σαρώσεων έδειξε μια μέση διαφορά απορροφούμενης δόσης 0.44% ± 1.64% και 5.42% ± 19.31% για το ήπαρ και την περιοχή του όγκου, αντίστοιχα. Οι μέσες διαφορές απορροφούμενης δόσης ήταν 0.03 ± 0.25 Gy και 7.98 ± 31.39 Gy για το υγιές ηπατικό παρέγχυμα και στην περιοχή του όγκου, αντίστοιχα.