Η σημασία της απεικόνισης του τανυστή διάχυσης και της λειτουργικής απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού ( fMRI ) στη μελέτη επιληπτικών ασθενών

Abstract

Epilepsy is a chronic disorder characterized by recurrent, unprovoked seizures. Seizures mainly come from one or more anatomical parts of the brain lobes and spread to one or more parts of the brain through interconnected neural networks. There is growing evidence that the functional and structural abnormalities of the brain in epilepsy are not limited to theepileptogenic areas, but extend to wider areas of the corresponding and contralateral hemispheres. Abnormalities are evident in gray matter, white matter, and metabolic processes. Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common epileptic syndrome with focal seizures. TLE accounts for 30 – 35% of all epilepsies, with 2/3 of these epilepsies starting in areas of the medial temporal lobe and the other 1/3 in areas of the lateral temporal lobe. However, 30% of patients with focal TLE do not show any causal structural lesion on conventional MRI of the brain constituting a subset of patients with TLE without a finding of hippocampal sclerosis or other epileptogenic lesion. The absence of focal lesions on conventional brain MRI causes inherent difficulties in detecting the epileptic start zone, a very difficult case, especially when the patient is a candidate for surgery in order to treat the problem. In addition, another category of focal seizures that is often accompanied by a negative conventional MRI is that of patients with Frontal Lobe Epilepsy (FLE). It is the second most common form of focal epilepsy, accounting for 20 – 30% of epileptic patients. Although the frontal lobe contains a large percentage of the total cerebral cortex of the human brain, seizures that have this anatomical region as the starting site are less studied than seizures resulting from the temporal lobes. Neuroimaging is just as important as the use of electroencephalography (EEG) in the diagnosis and classification of epilepsy. Neuroimaging techniques include Computed Tomography (CT), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Tomography (SPECT). Although CT, SPECT and PET techniques have played an important role in the diagnosis of epilepsy, the MRI has revolutionized its understanding and diagnosis. The advantages of MRI include the use of non-ionizing radiation and the higher sensitivity and specificity compared to CT in the recognition of etiological lesions in both adults and children with epilepsy (focal lesions, hippocampal sclerosis, tumors, focal abnormalities, etc.). Also, in the last two decades, other modern neuroimaging techniques have been added to the MRI armory such as functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) and Diffusion Tensor Imaging (DTI). The first depicts the hemodynamic response associated with neuronal activity in the brain, while the second is used to map the neuronal bundles of the white matter of the brain and at the same time to identify their possible damage. Therefore, this study aims to investigate the pattern of changes in the functional and structural networks of epileptic patients without clear epileptοgenic lesion using advanced MRI neuroimaging techniques in homogeneous groups of patients and healthy controls, reinforcing the present study. More specifically, the main objectives of the present study were to investigate: i) The structural and functional pattern of the main resting state networks (RSNs) in patients with focal epilepsy, without epileptogenic findings in the conventional brain MRI. ii) The relationship between the modified RSN and the reported epileptic network involved in epilepsy. iii) The structural integrity of both gray and white matter in patients with focal epilepsy, with no epileptogenic findings in the conventional brain MRI and iv) Finding functionally and anatomically connected and non-connected areas of the brain, through analysis and evaluation of DTI and rs-fMRI data. In patients with focal TLE, statistically significant differences in FA and AD were found in both temporal and extratemporal bundles ipsilateral to the epileptic focus, indicating extensive changes in the structure of the white matter. In patients with focal FLE, statistically significant differences in FA were found in bundles connecting the frontal lobe to other parts of the brain. In patients with TLE there were extensive volumetric differences in gray matter structures in the frontal, temporal, parietal and occipital lobes bilaterally of the epileptic focus as well as in the cerebellum. Respectively, in patients with FLE, there were volumetric reductions in the upper and middle frontal gyrus, the precentral gyrus and the left thalamus. On the contrary, it is worth noting that the right angular gyrus as well as the bilateral inferior parietal gyrus showed a volumetric increase in gray matter, in patients compared to healthy controls, possibly acting as a compensatory mechanism. In addition, analysis of rs – fMRI data using ICA showed a change in the default mode network in patients with TLE and a change in the right anterior – parietal network in patients with FLE. Also, the voxel – to – voxel analysis of rs-fMRI data showed that in patients with TLE the indices of intrinsic connectivity, global correlation, radial correlation, radial similarity and fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (fALFF) showed statistically significant results. Respectively, for patients with FLE, the corresponding indices were the intrinsic connectivity, local correlation, global correlation, radial correlation, radial similarity, and fALFF. Finally, degenerative afferent and efferent bundles of white matter of the temporal and frontal lobes in combination with generalized gray matter atrophies and changes in functional connectivity between networks may shed light on a complex extratemporal network that may be associated with focal temporal and frontal seizures paving the way for early detection of neuronal loss and accurate localization of the site of seizures, which is of particular clinical importance especially when the patient is a candidate for surgery (drug – resistant epilepsy).

Η επιληψία είναι μία χρόνια διαταραχή, με χαρακτηριστικό γνώρισμα τις επαναλαμβανόμενες, απρόκλητες επιληπτικές κρίσεις. Oι επιληπτικές κρίσεις προέρχονται κατά κύριο λόγο από ένα ή περισσότερα ανατομικά τμήματα των λοβών του εγκεφάλου και διαδίδονται σε κάποιο τμήμα ή πολλαπλά τμήματα του εγκεφάλου, μέσω διασυνδεδεμένων νευρωνικών δικτύων. Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία που συνηγορούν στο ότι οι λειτουργικές και δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου στην επιληψία δεν περιορίζονται στις επιληπτογόνες περιοχές, αλλά εκτείνονται σε ευρύτερες περιοχές των σύστοιχων και ετερόπλευρων ημισφαιρίων. Οι ανωμαλίες είναι εμφανείς στη φαιά ουσία, στη λευκή ουσία, καθώς και σε μεταβολικές διεργασίες. Η επιληψία του κροταφικού λοβού (ΕΚΛ, Temporal Lobe Epilepsy – TLE) είναι το πιο κοινό σύνδρομο επιληψίας με εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Η ΕΚΛ αποτελεί το 30 – 35% όλων των επιληψιών, με τα 2/3 αυτών των επιληψιών να ξεκινούν από περιοχές του έσω κροταφικού λοβού και το άλλο 1/3 από περιοχές του πλάγιου κροταφικού λοβού. Ωστόσο, 30% των ασθενών με εστιακή ΕΚΛ, δεν παρουσιάζουν κάποια αιτιολογική δομική αλλοίωση στη συμβατική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου αποτελώντας μια υποομάδα ασθενών με ΕΚΛ χωρίς κάποιο εύρημα σκλήρυνσης ιπποκάμπου ή κάποιας έτερης επιληπτογόνου βλάβης. Η απουσία εστιακών βλαβών στη συμβατική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου προκαλεί εγγενείς δυσκολίες στην ανίχνευση της επιληπτογόνου ζώνης έναρξης, μια πολύ δύσκολη περίπτωση, ιδιαίτερα όταν ο ασθενής είναι υποψήφιος για χειρουργική αντιμετώπιση του προβλήματος. Επιπρόσθετα, μια άλλη κατηγορία εστιακών επιληπτικών κρίσεων που παρουσιάζουν πολύ συχνά αρνητική συμβατική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου είναι αυτή των ασθενών με επιληψία μετωπιαίου λοβού (ΕΜΛ, Frontal Lobe Epilepsy – FLE). Συνιστά τη δεύτερη πιο συχνή μορφή εστιακής επιληψίας και συναντάται στο 20 – 30% των επιληπτικών ασθενών. Αν και ο μετωπιαίος λοβός περιέχει μεγάλο ποσοστό του συνολικού εγκεφαλικού φλοιού του ανθρώπινου εγκεφάλου, οι επιληπτικές κρίσεις που έχουν ως περιοχή έναρξης αυτή την ανατομική περιοχή είναι λιγότερο μελετημένες από τις επιληπτικές κρίσεις που προκύπτουν από τους κροταφικούς λοβούς. Η νευροαπεικόνιση είναι εξίσου σημαντική με τη χρήση του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) στη διάγνωση και ταξινόμηση της επιληψίας. Οι τεχνικές νευροαπεικόνισης περιλαμβάνουν την Υπολογιστική Τομογραφία (ΥΤ, Computed Tomography - CT) την Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (ΑΜΣ, Magnetic Resonance Imaging – MRI), την Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίου (ΤΕΠ, Positron Emission Tomography – PET) και την Τομογραφία Εκπομπής Μονού Φωτονίου (ΤΕΜΦ, Single Photon Emission Tomography – SPECT). Αν και οι τεχνικές ΥΤ, ΤΕΜΦ και ΤΕΠ έχουν διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση της επιληψίας, η ΑΜΣ έφερε επανάσταση στην κατανόηση και διάγνωση αυτής. Τα πλεονεκτήματα της ΑΜΣ περιλαμβάνουν τη χρήση μη ιονίζουσας ακτινοβολίας και την υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα σε σχέση με την ΥΤ στην αναγνώριση αιτιολογικών αλλοιώσεων τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά με επιληψία (εστιακές αλλοιώσεις, σκλήρυνση ιπποκάπου, όγκοι, φλοιϊκές δυσπλασίες κ.α.). Επίσης, τις τελευταίες δυο δεκαετίες έχουν προστεθεί και άλλες σύγχρονες τεχνικές νευροαπεικόνισης στο οπλοστάσιο της ΑΜΣ όπως είναι η Λειτουργική Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (ΛΑΜΣ, functional Magnetic Resonance Imaging – fMRI) και η Απεικόνιση Τανυστή Διάχυσης (ΑΤΔ, Diffusion Tensor Imaging – DTI). Η μεν πρώτη απεικονίζει την αιμοδυναμική απόκριση που σχετίζεται με τη νευρωνική δραστηριότητα στον εγκέφαλο, η δε δεύτερη χρησιμοποιείται για τη χαρτογράφηση των νευρωνικών δεσμίδων της λευκής ουσίας του εγκεφάλου και παράλληλα τον εντοπισμό ενδεχόμενων βλαβών τους.Συνεπώς, η μελέτη αυτή αποσκοπεί στη διερεύνηση του μοτίβου των αλλαγών στα λειτουργικά και δομικά δίκτυα των επιληπτικών ασθενών χωρίς σαφή επιληπτογόνο βλάβη χρησιμοποιώντας προηγμένες τεχνικές νευροαπεικόνισης ΑΜΣ σε ομοιογενείς ομάδες ασθενών και υγιών, ενισχύοντας την παρούσα μελέτη. Πιο συγκεκριμένα, οι κύριοι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί: i) Tο δομικό και λειτουργικό μοτίβο των κύριων δικτύων κατάστασης ηρεμίας (RSNs) σε ασθενείς με εστιακή επιληψία, χωρίς επιληπτογόνα ευρήματα στη συμβατική ΑΜΣ εγκεφάλου. ii) H σχέση μεταξύ του τροποποιημένου RSN και του αναφερόμενου επιληπτικού δικτύου που εμπλέκεται στην επιληψία. iii) Η δομική ακεραιότητα τόσο της φαιάς όσο και της λευκής ουσίας σε ασθενείς με εστιακή επιληψία, χωρίς επιληπτογόνα ευρήματα στη συμβατική ΑΜΣ εγκεφάλου και iv) Η εύρεση λειτουργικά και ανατομικά συνδεδεμένων και μη περιοχών του εγκεφάλου, μέσω ανάλυσης και αξιολόγησης των DTI και rs-fMRI δεδομένων. Στους ασθενείς με εστιακή ΕΚΛ βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές των FA και AD τόσο σε κροταφικές όσο και σε εξωκροταφικές δεσμίδες ομόπλευρα της επιληπτικής εστίας, υποδεικνύοντας εκτεταμένες αλλοιώσεις στη δομή της λευκής ουσίας. Στους ασθενείς με εστιακή ΕΜΛ βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές της FA σε δεσμίδες που συνδέουν τον μετωπιαίο λοβό με τα υπόλοιπα τμήματα του εγκεφάλου. Στους ασθενείς με ΕΚΛ παρουσιάστηκαν εκτεταμένες ογκομετρικές διαφορές σε δομές της φαιάς ουσίας στον μετωπιαίο, κροταφικό, βρεγματικό και ινιακό λοβό αμφοτερόπλευρα της επιληπτικής εστίας καθώς και στην παρεγκεφαλίδα. Αντίστοιχα, στους ασθενείς με ΕΜΛ παρουσιάστηκαν ογκομετρικές μειώσεις στην άνω και μέση μετωπιαία έλικα, στην πρόσθια κεντρική έλικα, στην πληκτραία έλικα, στο σφηνοειδές λόβιο και την οσφρητική έλικα. Αντίθετα, αξίζει να σημειωθεί πως η δεξιά γωνιώδης έλικα καθώς και η αμφίπλευρη κάτω βρεγματική έλικα παρουσίασαν ογκομετρική αύξηση της φαιάς ουσίας στους ασθενείς έναντι των υγιών μαρτύρων λειτουργώντας πιθανώς ως αντισταθμιστικός μηχανισμός. Επιπρόσθετα, η ανάλυση των rs-fMRI δεδομένων με τη χρήση ICA έδειξε μεταβολή του δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας στους ασθενείς με ΕΚΛ και μεταβολή του δεξιού προσθιο – βρεγματικού δικτύου στους ασθενείς με ΕΜΛ. Επίσης, η voxel – to – voxel ανάλυση των rs-fMRI δεδομένων έδειξε πως στους ασθενείς με ΕΚΛ οι δείκτες της εγγενούς συνδεσιμότητας, της καθολικής συσχέτισης, της ακτινικής συσχέτισης, της ακτινικής ομοιότητας και του κλασματικού εύρους διακυμάνσεων χαμηλής συχνότητας παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Αντίστοιχα, για τους ασθενείς με ΕΜΛ οι αντίστοιχοι δείκτες ήταν η εγγενής συνδεσιμότητα, η τοπική συσχέτιση, η καθολική συσχέτιση, η ακτινική συσχέτιση, ακτινική ομοιότητα και το κλασματικό εύρος διακυμάνσεων χαμηλής συχνότητας. Τέλος, οι εκφυλισμένες προσαγωγές και απαγωγές δεσμίδες της λευκής ουσίας του κροταφικού και μετωπιαίου λοβού σε συνδυασμό με τις γενικευμένες ατροφίες της φαιάς ουσίας και τις μεταβολές της λειτουργικής συνδεσιμότητας μεταξύ των δικτύων μπορούν να ρίξουν φως σε ένα σύνθετο εξωκροταφικό δίκτυο που μπορεί να σχετίζεται με την εκδήλωση εστιακών κροταφικών και μετωπιαίων επιληπτικών κρίσεων ανοίγοντας τον δρόμο για έγκαιρη ανίχνευση της νευρωνικής απώλειας και τον ακριβή εντοπισμό της περιοχής εκδήλωσης των επιληπτικών κρίσεων, κάτι που έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία ιδιαίτερα όταν ο ασθενής είναι υποψήφιος για χειρουργική επέμβαση (φαρμακοανθεκτική επιληψία).