Advanced magnetic resonance imaging techniques in soft tissue sarcoma studies: modelling of quantitative MRI parameters

Abstract

Soft tissue tumors comprise a broad spectrum of mesenchymal neoplasms, including over a hundred different subtypes. Preoperative diagnosis routinely established by core needle biopsy and subsequent histopathologic examination is essential for assessment of histological subtype and biological behavior (benign or malignant, malignancy grade) in order to determine the optimal treatment. In the case of soft tissue sarcomas (STSs), i.e. those with malignant behavior, wide excision of the tumor together with a rim of adjacent healthy tissue is the surgical treatment of choice to reduce the risk of local recurrence. To assess STSs aggressiveness, the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) grading system is widely used. However, preoperative radiotherapy or chemotherapy may be indicated since the performance of preoperative core needle or open biopsy is an invasive procedure associated with complications that may lead to morbidity, misdiagnosis and alteration to less optimal treatment. Therefore, reliable preoperative diagnosis by a non-invasive method like imaging would be of immense value.Preoperative imaging of STSs is optimally performed by magnetic resonance imaging (MRI), as it provides supreme soft tissue contrast and may direct core or open biopsies to be taken at those most representative sites in heterogeneous tumors. Specifically, diffusion weighted imaging (DWI) has the potential to reveal insights into the structural and functional tissue properties such as cellularity, neovascularity and tissue integrity. To capture, non-invasively, these properties, apparent diffusion coefficient (ADC) was the first diffusion-related imaging parameter to quantify tissue cellularity. Next, the intravoxel incoherent model (IVIM) model was proposed, introducing a bi-exponential representation of the signal attenuation. In addition, the non-compartmentalized models including the stretched-exponential and the diffusion kurtosis model were developed to quantify tumor microstructural heterogeneity and tissue complexity. Apart from the quantitative MRI analysis, radiomics created an unprecedented momentum in computational medical imaging over the last years by significantly advancing and empowering correlational and predictive quantitative studies in numerous clinical applications. An important element of this exciting field of research is multiscale texture analysis yielding the extraction of high-throughput quantitative features from complex patterns of the diagnostic images that can rarely be seen by the human eye, subsequently used as highly informative and non-invasive imaging features for precise diagnosis, therapy planning and disease monitoring. On one hand, a significant number of DWI studies, developed from single DWI models, has been conducted to characterize STSs microenvironment, differentiate soft tissue tumor grading and assess treatment response, assuming that single models can solely characterize the overall tissue microenvironment. However, this assumption is in contradiction to the heterogeneous nature of the tumor where recent reports claimed that single models fail to appropriately capture regional functional and anatomical tumor properties, concluding to incorrect diffusion parameter values and statistics with no prior examination of models' applicability. On the other hand, although radiomics has been extensively studied in many anatomical areas, to the best of our knowledge, few studies examined the role of radiomics in STSs grading. Additionally, several concerns exist regarding the plethora of radiomics features used in the literature especially regarding their performance consistency across studies and the lack of a robust and transparent framework for the validation of the radiomic results. Motivated by the aforementioned observations, conference paper I provides a comprehensive analysis framework for DWI quantification from multiple models where most of its functionalities were further used in the pre-processing part of the radiomic analysis pipeline. DWI model development and validation was performed according to the mathematical models and the statistical analysis framework reported in Book Chapters I and II. Paper III and IV introduce a statistical analysis framework in which suitability of several DWI models was examined across all tumor pixels and a classification map was generated reflecting DWI model preference on a pixel-by-pixel-basis. These publications have set the basis to develop hybrid diffusion parameters from multiple models to differentiate low from high STSs grading. The results, published in paper I, were validated by histopathological examination of the surgical specimens, yielding to novel parameters of high discriminatory power. A secondary goal was considered in this thesis in order to examine the application of radiomics and the use of high-resolution T2-MRI in the differentiation of the STSs staging. This is outlined in paper II, following a thorough investigation published in conference Paper II to assess the generalization performance and the intra-observer agreement of radiomic models as well as the relative importance of radiomics features in predicting cancer therapy response. The goals of this thesis were set towards the use of DWI quantification and radiomics into the non-invasive STSs characterization and grading differentiation.

Οι όγκοι των μαλακών μορίων περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα μεσεγχυματικών νεοπλασμάτων, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από εκατό διαφορετικών υποτύπων. Η προεγχειρητική διάγνωση που καθορίζεται συνήθως από τη βιοψία με κόπτουσα βελόνα και των επακόλουθων ιστοπαθολογικών εξετάσεων είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση του ιστολογικού υποτύπου και της βιολογικής συμπεριφοράς της βλάβης (καλοήθης ή κακοήθης, βαθμός κακοήθειας) προκειμένου να καθοριστεί η βέλτιστη θεραπεία. Στην περίπτωση των σαρκωμάτων, δηλαδή εκείνων με κακοήθη συμπεριφορά, η ευρεία εκτομή του όγκου μαζί με ένα χείλος γειτονικού υγιούς ιστού είναι η χειρουργική θεραπεία επιλογής για τη μείωση του κινδύνου τοπικής υποτροπής. Για την σταδιοποίηση του όγκου, χρησιμοποιείται ευρέως το σύστημα της Γαλλικής Ομοσπονδίας Κέντρων Καρκίνου Sarcoma Group (FNCLCC). Ωστόσο, το θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί από τον τρόπο λήψης της βιοψίας καθώς αυτή σχετίζεται με επιπλοκές που μπορεί να οδηγήσουν σε νοσηρότητα, εσφαλμένη διάγνωση και στο μη βέλτιστο σχήμα της θεραπείας. Επομένως, η αξιόπιστη προεγχειρητική διάγνωση με μια μη επεμβατική μέθοδο όπως η ιατρική απεικόνιση καθίσταται αναγκαία. Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (ΑΜΣ) αποτελεί την βέλτιστη επιλογή για την προεγχειρητική απεικόνιση των όγκων μαλακών μορίων καθώς παρέχει εξαιρετική ευκρίνεια σήματος και μπορεί να κατευθύνει τη λήψη βιοψίας σε κρίσιμες υποπεριοχές του όγκου. Συγκεκριμένα, η απεικόνιση σταθμισμένης διάχυσης (ΑΣΔ) μπορεί να αναδείξει μη επεμβατικά δομικές και λειτουργικές ιδιότητες του ιστού όπως η κυτταροβρίθεια, αγγειοβρίθεια και η πολυπλοκότητα του ιστού. Ο φαινόμενος συντελεστής διάχυσης (ΦΣΔ) ήταν η πρώτη παράμετρος ΑΣΔ για τον ποσοτικό προσδιορισμό της κυτταροβρίθειας του ιστού. Στη συνέχεια, προτάθηκε το μοντέλο Intravoxel Incoherent Motion (ΙVIM) το οποίο εισήγαγε μια δι-εκθετική αναπαράσταση της εξασθένησης του σήματος, καθώς και τα μη-διαμερισματικά μοντέλα stretched-exponential και diffusion kurtosis για τον ποσοτικό προσδιορισμό της μικροδομικής ετερογένειας του όγκου και της πολυπλοκότητας των ιστών. Παράλληλα με την ποσοτική ανάλυση της ΑΜΣ, η ραδιομική (radiomics) δημιούργησε τα τελευταία χρόνια μια ώθηση στην υπολογιστική ιατρική απεικόνιση ενδυναμώνοντας σημαντικά την προγνωστική μοντελοποίηση και ποσοτική ανάλυση των απεικονιστικών δεδομένων. Σημαντικά στοιχεία της αποτελούν η ανάλυση υφής της εικόνας και η εξαγωγή πολυδιάστατων χαρακτηριστικών από πολύπλοκα μοτίβα των διαγνωστικών εικόνων που σπάνια μπορεί να δει το ανθρώπινο μάτι καθώς και η δημιουργία προγνωστικών μοντέλων από τα χαρακτηριστικά αυτά για την ακριβή διάγνωση, σχεδιασμό της θεραπείας και παρακολούθησης των ασθενών. Σύμφωνα με την διεθνή βιβλιογραφία, ένας σημαντικός αριθμός μελετών έχει διερευνήσει μη-επεμβατικά τον χαρακτηρισμό του μικροπεριβάλλοντος των σαρκωμάτων, την διαφοροποίηση της ταξινόμησης των όγκων και την αξιολόγηση της ανταπόκρισης της θεραπείας με μεμονωμένα μοντέλα ΑΣΔ, υποθέτοντας ότι ένα μοναδικό μοντέλο μπορεί να χαρακτηρίσει εξ’ ολοκλήρου το μικροπεριβάλλον και την πολυπλοκότητα του όγκου. Ωστόσο, η υπόθεση αυτή αντικρούεται στην ετερογενή φύση του όγκου καθώς και σε σύγχρονες αναφορές οι οποίες φανερώνουν την αναποτελεσματικότητα μεμονωμένων μοντέλων ΑΣΔ στην καταγραφή και ποσοτικοποίηση των συνολικών λειτουργικών και ανατομικών ιδιοτήτων διαφόρων τύπου όγκων, καταλήγοντας σε εσφαλμένες τιμές παραμέτρων από τα ΑΣΔ μοντέλα και σε στατιστική επεξεργασία χωρίς πρότερο έλεγχο της επιλογής κατάλληλου μοντέλου για κάθε υποπεριοχή της βλάβης. Από την άλλη πλευρά, αν και η ραδιομική ανάλυση έχει μελετηθεί εκτενώς σε διάφορους τύπους όγκων, ελάχιστες μελέτες έχουν αναδείξει το ρόλο της ραδιομικής στην ανάλυση των σαρκωμάτων. Επιπρόσθετα, υπάρχουν αμφιβολίες αναφορικά με τον τρόπο επιλογής των σημαντικών ραδιομικών χαρακτηριστικών (ραδιομική υπογραφή), ιδίως όσον αφορά την συνοχή και επαναληψιμότητα της απόδοσής τους καθώς και στον καθορισμό ενός ισχυρού και διαφανούς πλαισίου εξέτασης και επικύρωσης των ραδιομικών αποτελεσμάτων. Με βάση τα προαναφερθέντα, η παρούσα διατριβή εστίασε στην ποσοτικοποίηση των δεδομένων ΑΣΔ και την ραδιομική ανάλυση για τον χαρακτηρισμό των σαρκωμάτων και τον αυτοματοποιημένο διαχωρισμό της σταδιοποίησής τους με την εργασία συνεδρίου Ι να παρέχει ένα ολοκληρωμένο πλαίσιο ανάλυσης για την ποσοτικοποίηση ΑΣΔ από πολλαπλά μοντέλα. Η ανάπτυξη και αξιολόγηση των μοντέλων ΑΣΔ πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το μαθηματικό πλαίσιο όπως αυτό περιγράφεται στο Κεφάλαιο Ι και της στατιστικής ανάλυσης από το Κεφάλαιο ΙΙ. Τα άρθρα III και IV εισήγαγαν ένα πλαίσιο στατιστικής ανάλυσης για την αξιολόγηση των μοντέλων ΑΣΔ και στην δημιουργία ψευδοχρωματικών χαρτών ταξινόμησης που αντικατοπτρίζουν την επιλογή του βέλτιστου μοντέλου ΑΣΔ για κάθε εικονοστοιχείο. Οι παραπάνω δημοσιεύσεις οδήγησαν στην ανάπτυξη υβριδικών παραμέτρων ΑΣΔ από πολλαπλά μοντέλα για τον ποσοτικό χαρακτηρισμό της βλάβης σε διάφορους τύπους σαρκωμάτων. Τα αποτελέσματα (άρθρο Ι) επικυρώθηκαν με ιστοπαθολογική εξέταση των χειρουργικών δειγμάτων, αποδίδοντας νέες παραμέτρους υψηλής διακριτικής ισχύος για την διαφοροποίηση της σταδιοποίησης του όγκου. Παράλληλα, εξετάστηκε η εφαρμογή της ραδιομικής ανάλυσης σε δεδομένα ΑΜΣ T2 υψηλής ανάλυσης για την ανάπτυξη μοντέλων μηχανικής μάθησης και την αυτοματοποιημένη διαφοροποίηση της σταδιοποίησης των σαρκωμάτων. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο άρθρο II, μετά από διεξοδική έρευνα που προηγήθηκε και δημοσιεύθηκε στην εργασία συνεδρίου ΙΙ για την αξιολόγηση της γενικευμένης απόδοσης και επαναληψιμότητας των μοντέλων μηχανικής μάθησης, καθώς και της επιλογής των σημαντικών ραδιομικών χαρακτηριστικών που οδηγούν στην βέλτιστη πρόβλεψη της απόκρισης στη θεραπεία του καρκίνου. Συμπερασματικά, οι στόχοι της διατριβής συνοψίζονται στην ποσοτικοποίηση των εικόνων ΑΣΔ και της ραδιομικής ανάλυσης για τον μη επεμβατικό χαρακτηρισμό των μορφολογικών και λειτουργικών χαρακτηρισμών των σαρκωμάτων και την αυτοματοποιημένη διαφοροποίηση του βαθμού σταδιοποίησης της βλάβης.