Χορήγηση αλλογενών προγονικών καρδιακών κυττάρων για τον περιορισμό της αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

Abstract

Background: Allogeneic cardiosphere-derived cells (CDCs) exert cardioprotective effects when administered intracoronarily after reperfusion in animal models of acute myocardial infarction (AMI). The “no-reflow” phenomenon develops rapidly post-reperfusion and may undermine the efficacy of cell therapy, due to poor cell delivery in areas of microvascular obstruction (MVO). We hypothesized that CDC-induced cardioprotection would be enhanced by cell administration prior to reperfusion, when microvasculature is still relatively intact, to facilitate widespread cell delivery within the ischemic area. Methods and Results: We studied 18 farm pigs; 12 completed the specified protocol. We performed a randomized, placebo-controlled study to assess the long-term efficacy of intracoronary infusion of 5 million allogeneic CDCs, delivered at 5 minutes prior to reperfusion, in a porcine model of acute myocardial infarction (AMI). The CDC therapy resulted in decreased scar size, improved regional systolic function, and attenuation of adverse cardiac remodeling (manifested as preserved global systolic function, preserved end-systolic volume, and decreased interstitial fibrosis) compared to placebo at 30 days post-MI. Conclusions: Dose - optimized intracoronary infusion of allogeneic CDCs prior to reperfusion in a porcine model of AMI is feasible, safe and confers long termbenefits.

Εισαγωγή: Η κυτταρική θεραπεία αποτελεί στόχο έρευνας για τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Σε προκλινικές μελέτες, φάνηκε ότι η ενδοστεφανιαία χορήγηση προγονικών καρδιακών κυττάρων (CDCs) μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασκεί καρδιοπροστατευτική δράση με αποτέλεσμα την προστασία του μυοκαρδιακού ιστού. Ωστόσο η χορήγηση των CDCs πριν την επαναιμάτωση και την έναρξη του φαινομένου της μη επαναρροής δεν έχει εξεταστεί. Το φαινόμενο της μη επαναρροής εξελίσσεται γρήγορα μετά την επαναιμάτωση και ενδεχομένως μειώνει την αποτελεσματικότητα της κυτταρικής θεραπείας. Υποθέσαμε ότι η χορήγηση αλλογενών CDCs στην ισχαιμία και πριν την επαναιμάτωση θα συνέβαλε στον περιορισμό του φαινομένου της μη επαναρροής και της μυοκαρδιακής βλάβης. Μέθοδος και αποτελέσματα: Στην παρούσα μελέτη συγκρίθηκε η ενδοστεφανιαία χορήγηση 5x106 αλλογενών CDCs με εικονικό διάλυμα, σε χοίρειο χρόνιο προκλινικό μοντέλο ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Η χορήγηση των κυττάρων έγινε στην ισχαιμία και πριν την επαναιμάτωση. Η παρακολούθηση διήρκησε 30 ημέρες. Συνολικά μελετήθηκαν 18 ζώα, εκ των οποίων 12 ολοκλήρωσαν την μελέτη. Τα πειραματόζωα υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφική μελέτη και σε κοιλιογραφία, ενώ ελήφθησαν και ιστοπαθολογικά δείγματα προκειμένου να εκτιμηθεί η λειτουργικότητα και η αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας. Στην ομάδα ελέγχου (n=6) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κλάσματος εξωθήσεως τόσο υπερηχογραφικά όσο και με την κοιλιογραφία (p=0.046 και με τις δυο μεθόδους). Αντίθετα για την ομάδα των κυττάρων (n=6) η μείωση στο κλάσμα εξωθήσεως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Στις 30 ημέρες και οι δύο ομάδες παρουσίασαν σημαντική αύξηση στην τελοδιαστολική διάμετρο και στον τελοδιαστολικό όγκο. Επιπρόσθετα η ομάδα ελέγχου παρουσίασε στατιστικά σημαντική αύξηση και στον τελοσυστολικό όγκο, ενώ η ομάδα κυττάρων παρουσίασε αύξηση αλλά όχι στατιστικά σημαντική. Παθολογοανατομικά στην ομάδα ελέγχου βρέθηκε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη έκταση εμφράγματος και περισσότερη ίνωση. Δεν παρατηρήθηκαν σημεία ανοσολογικής απόρριψης. Συμπεράσματα: Η ενδοστεφανιαία χορήγηση 5x106αλλογενών προγονικών καρδιακών κυττάρων κατά την ισχαιμία και πριν την επαναιμάτωση σε χοίρειο μοντέλο οξείας ισχαιμίας επαναιμάτωσης, είναι ασφαλής και έχει ως αποτέλεσμα μείωση της έκτασης του εμφράγματος αλλά και περιορισμό της αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας και παράλληλα συμβάλει στη διατήρηση της λειτουργικότητας της αριστερής κοιλίας.