Περιορισμός της βλάβης από επαναιμάτωση στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με τη διέγερση των μιτοχονδριακών καρδιακών υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης: πειραματική μελέτη

Abstract

Background: The Translocator Protein (TSPO) of the mitochondrial membrane has been recognized as a potential therapeutic target for mitigation of myocardial ischemia-reperfusion injury. Administration of 4-chlorodiazepam (4-CLD), a TSPO ligand, has been shown to confer acute cardioprotective effects in small animals; however, longterm studies and studies in clinically-relevant large animal models are lacking. In the present study we investigated a potential cardioprotective effect of intracoronary administration of 4-CLD in large animal models of ischemia-reperfusion. Methods: Acute myocardial infarction was induced in 29 farm pigs by ligation of the left anterior descending coronary artery, followed by reperfusion. Animals were randomized to undergo intracoronary infusion of 2 μM4-CLD or vehicle just prior to reperfusion. Infarcted pigs were euthanized after 2 h of reperfusion for histological assessment of infarct size and “no reflow” area. Results: In infarcted pigs, intracoronary infusion of 4-CLD was well tolerated from a hemodynamic standpoint and resulted in acute reduction in infarct size, reduction in “no reflow” area and more rapid resolution of ST-segment elevation. Conclusions: In a porcine model of myocardial infarction intracoronary administration of 4-CLD did not raise safety concerns and conferred acute cardioprotective effects.

Ιστορικό: Η πρωτεΐνη (TSPO) της μιτοχονδριακής μεμβράνης έχει αναγνωριστεί ως πιθανός θεραπευτικός στόχος για τον μετριασμό της βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου. Η χορήγηση της 4-χλωροδιαζεπάμης (4-CLD), ενός συνδέτη της TSPO, έχει αποδειχθεί ότι παρέχει οξείες καρδιοπροστατευτικές δράσεις σε μικρά ζώα. Ωστόσο, δεν υπάρχουν μακροχρόνιες μελέτες σε κλινικά σχετικά μεγάλα ζωικά μοντέλα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήσαμε την πιθανή καρδιοπροστατευτική δράση της ενδοστεφανιαίας χορήγησης 4-CLD σε μεγάλα ζωικά μοντέλα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Μέθοδοι: Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου προκλήθηκε σε 29 χοίρους εκτροφής με απολίνωση του προσθίου κατιόντος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας, ακολουθούμενη από επαναιμάτωση. Τα ζώα τυχαιοποιήθηκαν για να υποβληθούν σε ενδοστεφανιαία χορήγηση 2μM 4-CLD λίγο πριν την επαναιμάτωση. Οι χοίροι υποβλήθηκαν σε ευθανασία μετά από 2 ώρες επαναιμάτωσης για ιστολογική εκτίμηση του μεγέθους του εμφράγματος και της περιοχής «μη επαναρροής». Αποτελέσματα: Σε χοίρους που προκλήθηκε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, η ενδοστεφανιαία χορήγηση της 4-CLD είχε γίνει καλά ανεκτή από αιμοδυναμικής άποψης και είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της έκτασης του οξέος εμφράγματος, μείωση της περιοχής «μη επαναρροής» και ταχύτερη επάνοδος του διαστήματος ST. Συμπεράσματα: Σε ένα πειραματικό μοντέλο εμφράγματος του μυοκαρδίου σε χοίρους, η ενδοστεφανιαία χορήγηση 4-CLD δεν έθεσε ανησυχίες για την ασφάλεια της και προσέφερε οξεία καρδιοπροστατευτική δράση.