Newer markers of metabolic and cardiovascular diseases

Abstract

Introduction. The prevalence of metabolic and cardiovascular diseases is increased and they are included among the most frequent causes of morbidity and mortality. Early diagnosis during childhood using reliable markers is essential for their prevention. Proteins like Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), leptin, adiponectin and insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP1), have multiple actions on metabolism and have been partially studied in adults. Their role in the children is not completely understood. The aim of this study was to discover new markers and their potential role in metabolism and cardiovascular disease in pediatric population. Method. Seventy eight healthy children aged 7 to 16 years have been studied, anthropometric measurements and arterial blood pressure have been measured as well as biochemical markers including FGF21, leptin, adiponectin and IGFBP1 after overnight fasting. Ultrasound assessment with markers of early vascular dysfunction, brachial flow mediated dilation (FMD) and carotid intima-media thickness (cIMT) have been effectuated. The population has been divided in children with normal weight, overweight and obese, and in children with and without MS (International Diabetes Federation). Liver and thyroid hormone function, lipidemic profile and insulin resistance, have been studied. We have studied the potential correlation of the biomarkers with MS, obesity and with the metabolic disorders mentioned to investigate their diagnostic value. Results. FGF21 and leptin serum levels have been found to be significantly increased in overweight/obese children and in children with MS. FGF21 and leptin levels have been negatively correlated with IGFBP1 and positively correlated between them and with HOMAIR as well as with MS definition factors. Adiponectin serum levels have remained unchanged between the different groups. Serum levels of IGFBP1 have been found to be decreased in the serum of overweight/obese children and children with MS. From the markers studied only FGF21 and leptin have been correlated with FMD and this correlation remained significant after adjustment for BMI, age and sex only for FGF21. The diagnostic value of FGF21 serum levels have been calculated and we have found that above 121.3ng/L significantly predictedMS and for every 10ng/L increase of serum FGF21 levels the odds for MS have been increased by 10%. Based on these results, it has been shown that FGF21 could be used as a marker of metabolic and cardiovascular diseases in pediatric population, while leptin and IGFBP1 could constitute markers of metabolic diseases. Between the two vascular indices studied only FMD can be used for the evaluation of vascular dysregulation as it is influenced even in early stages, by mild metabolic disorders, in children. Conclusions. The levels of FGF21 were found to be significantly increased in the serum of obese children and children with MS in comparison to non-obese and children without MS. FGF21 negatively correlated with the index of endothelial dysfunction FMD and its increase inthe serum could predict the presence of MS in children. Leptin and IGFBP1 presented a correlation with features of MS but no correlation with the vascular indices and thus they could constitute markers of metabolic diseases. More research with larger prospective studies with long-term follow-up of children is needed to show whether FGF21 could constitute a prognostic biomarker of metabolic and cardiovascular diseases in pediatric population.

Εισαγωγή. Η επίπτωση μεταβολικών και καρδιαγγειακών νοσημάτων είναι ιδιαίτερα αυξημένη στις δυτικές κοινωνίες και αποτελούν σήμερα από τις συχνότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας. Η έγκαιρη διάγνωσή τους κατά την παιδική ηλικία με την χρήση ικανών δεικτών είναι σημαντική για την πρόληψή τους. Πρωτείνες όπως ο Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη και ο Insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP1), έχουν πολλαπλές επιδράσεις στον μεταβολισμό οι οποίες έχουν μερικώς μελετηθεί σε ενήλικες. Ο ρόλος τους στα παιδιά παραμένει αδιευκρίνιστος. Σκοπός της διδακτορικής έρευνας ήταν η διερεύνηση πιθανών νέων δεικτών και του ρόλου τους στη παθοφυσιολογία του μεταβολισμού και του καρδιαγγειακού συστήματος στην παιδική ηλικία. Μέθοδος. Μελετήθηκαν 78 υγιή παιδιά ηλικίας 7 έως 16 ετών, καταγράφηκαν τα σωματομετρικά στοιχεία η αρτηριακή πίεση, έγινε μέτρηση βιοχημικών δεικτών στον ορό του αίματος συμπεριλαμβανομένων των FGF21, λεπτίνης, αδιπονεκτίνης και IGFBP1 έπειτα από ολονύκτια νηστεία. Έγιναν υπερηχογραφικές μετρήσεις του δείκτη πρώιμης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή στη βραχιόνια αρτηρία [flow mediated dilation (FMD)], καθώς και μετρήσεις του δείκτη πρώιμης δομικής αθηροσκλήρυνσης, πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων [carotid intima-media thickness (cIMT)]. Τα παιδιά χωρίστηκαν σε ομάδες με φυσιολογικό ΔΜΣ, υπέρβαρα και παχύσαρκα, και σε παιδιά με ή χωρίς μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) (International Diabetes Federation). Εξετάστηκε η ηπατική και θυρεοειδική λειτουργία, το λιπιδαιμικό προφίλ και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Διερευνήθηκε η πιθανή συσχέτιση των βιοδεικτών αυτών με το ΜΣ την παχυσαρκία και με μεταβολικές διαταραχές και υπολογίστηκε η διαγνωστική τους αξία. Αποτελέσματα. Τα επίπεδα ορού του FGF21 και της λεπτίνης βρέθηκαν στατιστικά αυξημένα στα υπέρβαρα/παχύσαρκα σε σύγκριση με τα παιδιά με φυσιολογικό ΔΜΣ, και ήταν επίσης αυξημένα στα παιδιά με ΜΣ σε σύγκριση με τα παιδιά χωρίς ΜΣ. Τα επίπεδα του FGF21 και της λεπτίνης συσχετίστηκαν αρνητικά με τον IGFBP1 ενώ θετικά μεταξύ τους και με τον HOMAIR καθώς και με παράγοντες του ΜΣ. Τα επίπεδα του ορού της αδιπονεκτίνης δεν μεταβλήθηκαν μεταξύ των διαφορετικών ομάδων. Ο IGFBP1 ανευρέθη μειωμένος στον ορό του αίματος των παιδιών που ήταν παχύσαρκα και των παιδιών με ΜΣ. Από τους δείκτες που μελετήθηκαν μόνο ο FGF21 και η λεπτίνη συσχετίστηκαν με το FMD και η σχέση αυτή παρέμεινε σημαντική έπειτα από διόρθωση για ΔΜΣ, φύλο και ηλικία, μόνο για τον FGF21. Η διαγνωστική αξία των επιπέδων ορού του FGF21 υπολογίστηκε και βρέθηκε πως τιμές άνω των 121.3ng/L προβλέπουν σημαντικά το ΜΣ ενώ για κάθε 10ng/L αύξηση στα επίπεδα ορού του FGF21 η πιθανότητα εμφάνισης ΜΣ αυξάνεται κατά 10%. Με βάση τα παραπάνω, φαίνεται ότι ο FGF21 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης μεταβολικών και καρδιαγγειακών νόσων σε παιδιατρικό πληθυσμό, ενώ η λεπτίνη και ο IGFBP1 θα μπορούσαν πιθανόν να αποτελέσουν δείκτες μεταβολικών νόσων. Από τους δύο αγγειακούς δείκτες που μελετήθηκαν φαίνεται πως μόνο η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία FMD μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της αγγειακής δυσλειτουργίας καθώς επηρεάζεται πρώιμα με ήπιες διαταραχές του μεταβολισμού σε παιδιά. Συμπεράσματα. Τα επίπεδά του FGF21 ανευρίσκονται σημαντικά αυξημένα στον ορό του αίματος σε παχύσαρκα παιδιά και παιδιά με ΜΣ. Ο FGF21 συσχετίστηκε αρνητικά με το δείκτη ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας FMD και η αύξησή του στο ορό μπορούσε να προβλέψει την παρουσία ΜΣ στα παιδιά. Η λεπτίνη και ο IGFBP1 παρουσίασαν συσχέτιση με χαρακτηριστικά του ΜΣ αλλά δεν συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τον αγγειακό δείκτη και θα μπορούσαν πιθανόν να αποτελέσουν δείκτες μεταβολικών νόσων. Περισσότερη και στοχευμένη, προοπτική έρευνα με μακροχρόνια παρακολούθηση των παιδιών απαιτείται για να δείξει αν ο FGF21 θα μπορούσε στο μέλλον να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης μεταβολικών και καρδιαγγειακών νόσων σε παιδιατρικό πληθυσμό.