Πολυπαραμετρική ανάλυση των ποσοτικών δεικτών διαφορετικών μη συμβατικών τεχνικών μαγνητικής τομογραφίας στη μελέτη των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας και κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο

Abstract

Multiple Sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS), commonly affecting young adults. Although the etiology of MS is largely unknown, it is considered primarily an autoimmune disease, in which activated myelin-specific T-cells migrate from the periphery to the CNS, by crossing the blood brain barrier (BBB), and induce inflammatory demyelinating lesions. Recent studies, involving the quantitative analysis of perfusion MRI data, emphasized the crucial role of BBB dysfunction in the pathogenesis of MS. However, the quality of perfusion MR imaging data and post-processing techniques highly influence the accuracy and precision of the derived quantitative maps. As a result, design of imaging protocols and analysis methods dedicated to the needs of specific pathologies are of great importance in clinical practice. The main objective of this dissertation is to provide a robust research methodology for applying MR perfusion protocols in MS and CIS patients. For this purpose, the following research methodology was developed: 1) A novel Dynamic Contrast Enhanced (DCE) T1 perfusion MRI protocol was designed. This novel protocol tripled the time of perfusion observation, by minimally extending the MR acquisition time. Due to the extra cost for a commercial Pharmacokinetic (PK) analysis software and the inability to modify the existing computational platforms to process newly developed protocols, an in-house PK analysis computational tool was also developed. 2) The in-house computational software was validated in a cohort with breast cancer, by predicting the therapy outcome at baseline and in the early stages of treatment. Results indicated that the aforementioned quantitative analysis software platform was able to predict the neoadjuvant chemotherapy (NAC) response at baseline and in the early treatment stages. The best pathological complete response (pCR) predictors at first follow-up, achieving high AUC and sensitivity and specificity more than 50%, was the median value of transfer constant from extracellular - extravascular space (EES) to the plasma space, kep (AUC 73.4%), while the 80th percentile of the fractional volume of EES, ve, achieved the highest pCR prediction at baseline with AUC 78.5%.3) Both the novel time extended (Snaps) and the conventional Dynamic Contrast Enhanced (DCE) protocols were applied in a cohort of MS patients to investigate several protocol and PK analysis factors for the accurate quantification of active demyelinating lesions. According to the results of these studies, Snaps protocol achieved better quantification of the active lesions, by detecting 49% more enhancing pixels on average, compared to the conventional DCE protocol. Furthermore, through an extensive comparative analysis it was demonstrated that extended Tofts model (ETM) was the best PK model for active MS and CIS lesion quantification. 4) The novel time extended and the conventional DCE protocol, were applied in a cohort of MS and CIS patients to quantify PK parameters, such as the volume transfer constant from plasma space to EES (ktrans) and the fractional volume of vascular space (vp) values, of NAWM areas and demyelinating lesions. The PK parameters stemming from the proposed time extended protocol, achieved more accurate characterization of the different lesion types, and better discrimination from NAWM compared to the conventional DCE protocol. 5) Although cognitive impairment is common in MS its underlying pathophysiology is largely unknown, while conventional MRI techniques do not provide strong correlations with clinical variables or neuropsychological deficits. For this purpose, this dissertation examined the correlation of DCE derived PK parameters with several clinical variables, such as illness duration and the expanded disability status scale (EDSS), in MS and CIS patients. Preliminary results from a subgroup of patients, indicate moderate correlations between ktrans in frontal, parietal and occipital NAWM and EDSS. Even more, strong correlations were found between permeability values in NAWM areas and scores on verbal and delayed retention indices, as well as with semantic verbal fluency tests. Associations are reported also among the permeability values and the fine motor efficiency through the Grooved Pegboard test completion time.6) DCE and Dynamic Susceptibility Contrast perfusion MRI, provide information regarding BBB disruption and cerebral hemodynamics respectively. The correlation of quantitative parameters derived from the application of these two different perfusion techniques in patients of MS and CIS have not been previously studied in the literature. For this purpose, in the context of this dissertation we examined the underlying relationship among the DSC and DCE quantitative maps in a sub cohort of patients and found moderate correlations, while the overall results in the entire patient dataset will be published in the near future. More specifically, positive correlations were found between ktrans, CBF and CBV in NAWM areas when using the NoSnaps protocol, however these were not driven by values in a single group of patients. In summary, the present dissertation provides a novel, time-extended DCE protocol with minimal increment of the MR acquisition time, along with a PK analysis software platform, which achieved to quantify active lesions of MS and CIS patients more accurately in comparison with the conventional protocol. Furthermore, preliminary results demonstrate that the novel time extended protocol provided more accurate classification of MS lesions (iso, mild, severe), and revealed correlations with clinical variables and specific neuropsychological deficits. Future work will aim towards further validation of these preliminary results, by applying the novel DCE protocol in a larger cohort of CIS and RRMS patients, and investigation of the correlation of DCE derived quantitative indices with neuropsychiatric measures, as well as, with the DSC derived hemodynamic parameters.

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) είναι μία χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), η οποία προσβάλει κυρίως νέους. Αν και η ακριβής αιτιολογία της ΣΚΠ παραμένει κατά κύριο λόγο άγνωστη, είναι μία αυτοάνοση νόσος στην οποία τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα περνώντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μεταφέρονται από την περιφέρεια στο ΚΝΣ, προκαλώντας τον σχηματισμό φλεγμονωδών απομυελινωτικών εστιών. Σε πρόσφατες έρευνες οι οποίες εξετάζουν την ποσοτική ανάλυση δεδομένων αιμάτωσης ΑΜΣ, έχει δειχθεί ο κρίσιμος ρόλος που έχει η δυσλειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην παθολογία εστιών ΣΚΠ. Η ακρίβεια των δεδομένων αιμάτωσης καθώς και οι τεχνικές επεξεργασίας επηρεάζουν κατά πολύ την ακρίβεια των παραμετρικών χαρτών. Για τον λόγο αυτό, η σχεδίαση απεικονιστικών πρωτοκόλλων και μεθόδων ανάλυσης, προσαρμοσμένων στις ανάγκες των συγκεκριμένων παθολογιών, είναι υψηλής σημασίας στην κλινική πράξη. Ο κύριος σκοπός της παρούσας διατριβής είναι να προσφέρει μια ενδελεχή ερευνητική μεθοδολογία για την εφαρμογή τεχνικών αιμάτωσης ΑΜΣ σε ασθενείς με ΣΚΠ και κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο (ΚΜΣ). Για αυτό τον σκοπό, αναπτύχθηκε η ακόλουθη ερευνητική μεθοδολογία: 1) Σχεδιάστηκε ένα νέο πρωτόκολλο Αιμάτωσης ΑΜΣ με Δυναμική ενίσχυση σκιαγραφικής ουσίας (DCE). Αυτό το νέο πρωτόκολλο κατάφερε να τριπλασιάσει το χρονικό παράθυρο παρατήρησης, με ελάχιστη επιβάρυνση στον χρόνο απεικόνισης. Εξαιτίας του επιπλέον κόστους για την απόκτηση εμπορικού λογισμικού φαρμακοκινητικής (ΦΚ) ανάλυσης καθώς και την τροποποίησης αυτών των πλατφορμών για να αναλύσουν νέα πρωτόκολλα, υλοποιήθηκε και παραμετροποιήθηκε λογισμικό ανάλυσης ΦΚ δεδομένων. 2) Το υπολογιστικό λογισμικό ελέγχθηκε σε μια ομάδα ασθενών με καρκίνο του μαστού, προβλέποντας το αποτέλεσμα της θεραπείας πριν από την έναρξη της θεραπείας καθώς και νωρίς στον θεραπευτικό κύκλο. Η καλύτερη παράμετρος πρόβλεψης στην πρώτη επαναληπτική εξέταση, η οποία είχε υψηλό εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) και ευαισθησία και ειδικότητα πάνω από 50%, ήταν η μέση τιμή της σταθεράς ανταλλαγής μεταξύ του εξωκυττάριου – εξωαγγειακού χώρου και του αγγειακού χώρου, kep (ΑUC 73,4%), ενώ το 80ο εκατοστημόριο του εξωκυττάριου – εξωαγγειακού, ve, είχε την υψηλότερη ακρίβεια πριν από την έναρξη της θεραπείας με AUC 78,5%.3). Με το νέο χρονικά αυξημένο καθώς και με το συμβατικό πρωτόκολλο δυναμικής ενίσχυσης σκιαγραφικής ουσίας απεικονίστηκε μια ομάδα ασθενών με ΣΚΠ με σκοπό την διερεύνηση των παραμέτρων του πρωτοκόλλου και των ΦΚ παραμέτρων για την ακριβέστερη ποσοτικοποίηση ενεργών απομυελινωτικών εστιών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το χρονικά αυξημένο πρωτόκολλο ποσοτικοποίησε με καλύτερη ακρίβεια τις ενεργές εστίες, ανιχνεύοντας κατά μέσο όρο 49% περισσότερα εικονοστοιχεία που προσλαμβάνουν σκιαγραφική ουσία, σε σύγκριση με το συμβατικό πρωτόκολλο. Επίσης, μετά από ενδελεχή συγκριτική ανάλυση αποδείχθηκε ότι το επιμηκυσμένο μοντέλο του Τοφτς ήταν το καλύτερο ΦΚ μοντέλο για την ποσοτικοποίηση ενεργών εστιών ΣΚΠ και ΚΜΣ.4) Το νέο χρονικά εκτεταμένο πρωτόκολλο καθώς και το συμβατικό πρωτόκολλο δυναμικής ενίσχυσης σκιαγραφικής ουσίας, εφαρμόστηκαν σε μια ομάδα ασθενών με ΣΚΠ και ΚΜΣ, με σκοπό να υπολογιστούν οι ΦΚ παράμετροι, όπως η σταθερά ανταλλαγής από τον αγγειακό χώρο στον εξωκυττάριο – εξωαγγειακό χώρο, ktrans, και ο εξωαγγειακός χώρος, vp, σε περιοχές φυσιολογικά απεικονιζόμενης λευκής ουσίας και απομυελινωτικές πλάκες. Οι ΦΚ παράμετροι που προέρχονται από το νέο πρωτόκολλο κατάφεραν καλύτερο χαρακτηρισμό των διαφόρων τύπων ιστών και καλύτερο διαχωρισμό αυτών από την φυσιολογικά απεικονιζόμενη λευκή ουσία σε σύγκριση με το συμβατικό πρωτόκολλο.5). Επίσης, αν και η γνωστική έκπτωση είναι κοινή στην ΣΚΠ, η υποκείμενη παθοφυσιολογία είναι κατά κύριο λόγο άγνωστη, ενώ οι συμβατικές τεχνικές ΑΜΣ δεν παρέχουν ισχυρές συσχετίσεις με νευροφυσιολογικές διαταραχές. Για αυτό τον λόγο, η παρούσα διατριβή εξέτασε την συσχέτιση των ΦΚ παραμέτρων από τα δεδομένα με δυναμική ενίσχυση σκιαγραφικής ουσίας σε ασθενείς με ΣΚΠ και ΚΜΣ με πολλαπλές κλινικές μεταβλητές, όπως διάρκεια ασθένειας και το σκορ διευρυμένης κλίμακας κατάστασης αναπηρίας EDSS. Τα αρχικά αποτελέσματα σε μια υποομάδα ασθενών, αναφέρουν ότι υπάρχουν μέτριες συσχετίσεις μεταξύ αυτών του ktrans και του EDSS στον μετωπιαίο, βρεγματικό και ινιακό λοβό. Επίσης, βρέθηκαν ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ των τιμών της διαπερατότητας στην φυσιολογικά απεικονιζόμενη λευκή ουσία και επιδόσεων σε δοκιμασίες μνήμης επεισοδίων, λεκτικής και κινητικής ευχέρειας (λεπτή κινητικότητα). Επιπλέων συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ των τιμών διαπερατότητας και της αποδοτικότητας χειρισμών ακριβείας μέσω του χρόνου ολοκλήρωσης του τεστ Grooved pegboard. 6) Η δυναμική ενίσχυση σκιαγραφικής ουσίας και η δυναμική με αντίθεση μαγνητικής επιδεκτικότητας (DSC) τεχνικές αιμάτωσης, παρέχουν πληροφορίες για την ρήξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και τις εγκεφαλικές αιμοδυναμικές παραμέτρους αντίστοιχα. Η συσχέτιση ποσοτικών παραμέτρων οι οποίες προέρχονται από την εφαρμογή των δύο αυτών πρωτοκόλλων αιμάτωσης σε ασθενείς με ΣΚΠ και ΚΜΣ δεν έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα. Για τον σκοπό αυτό, η παρούσα διατριβή εξέτασε τη σχέση μεταξύ παραμετρικών χαρτών DSC και DCE σε μια υποομάδα ασθενών και βρήκε ότι υπάρχουν συσχετίσεις, ενώ τα συνολικά αποτελέσματα στην πλήρη ομάδα ασθενών θα δημοσιευθούν στο άμεσο μέλλον. Πιο συγκεκριμένα, θετικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ του ktrans, του CBF και του CBV σε περιοχές φυσιολογικά απεικονιζόμενης λευκής ουσίας με την χρήση του συμβατικού πρωτοκόλλου, αλλά αυτές δεν χαρακτηρίζουν μεμονωμένα τις κλινικές ομάδες. Συνοψίζοντας, η παρούσα διατριβή παρουσίασε ένα νέο χρονικά επιμυκησμένο πρωτόκολλο DCE το οποίο επιβάρυνε ελάχιστα τον συνολικό χρόνο απεικόνισης, καθώς επίσης και ένα λογισμικό ΦΚ ανάλυσης, το οποίο κατάφερε να ποσοτικοποιήσει με ακρίβεια ενεργές εστίες ασθενών με ΣΚΠ και ΚΜΣ σε σχέση με το συμβατικό πρωτόκολλο. Επίσης, τα αρχικά αποτελέσματα της διατριβής δείχνουν ότι το νέο χρονικά εκτεταμένο πρωτόκολλο πέτυχε καλύτερο διαχωρισμό των εστιών ΣΚΠ, και βρέθηκαν μέσω αυτού συσχετίσεις με κλινικές μεταβλητές και ειδικές νευροψυχολογικές διαταραχές. Μελλοντική δουλειά αυτής της διατριβής, στοχεύει στην επιπλέον τεκμηρίωση των πρωίμων αποτελεσμάτων, εφαρμόζοντας το πρωτόκολλο δυναμικής ενίσχυσης σκιαγραφικής ουσίας σε μια μεγαλύτερη ομάδα ασθενών με ΣΚΠ και ΚΜΣ, καθώς και την διερεύνηση των συσχετίσεων των παραγόμενων ποσοτικών παραμέτρων δυναμικής ενίσχυσης σκιαγραφικής ουσίας με νευροψυχιατρικές μετρήσεις, όπως επίσης και με τις αιμοδυναμικές παραμέτρους του πρωτοκόλλου με δυναμική αντίθεση μαγνητικής επιδεκτικότητας.