Μελέτη προγνωστικών και προβλεπτικών παραγόντων καρκίνων ωοθηκών, τραχήλου μήτρας, ενδομητρίου: διερεύνηση των συστημάτων NFkB/NFkB targeted genes και νευροπεπτιδίων (bombesin, ΕΤ-1) - πεπτιδασών (ΝΕΡ)

Abstract

Introduction: Gynecological malignancies are one of the leading causes of death from malignancies in the female population. However, ovarian cancer is the leading cause of death from gynecological malignancies, moreover patients with ovarian cancer were more frequently treated at the center where the study was performed. As a result, it was considered to be mandatory, in the era of personalized medicine, the development of new markers of prognostic or even predictive value to the administered chemotherapy for the treatment of epithelial ovarian cancer. Aim: Our study was designed to analyse immunohistochemically the expression of transcription factors NFkB and HIF-1a, in addition to biomarkers of endothelin axis (CD-10, ETAR and ETBR) in patients with ovarian cancer and relate their expression with overall survival and response to therapy. Methods: Ninety four samples from paraffin-embedded tissues from patients with ovarian cancer were included. The final analysis of the samples compared two cohort groups that were dichotomized to positive and negative according to histoscore (either nucleoscore or cytoscore) of each patient. Results: Patients expressing high NFkB nuclear score, high HIF-1a nuclear score, low CD-10 score and high ETAR and ETBR scores had worse overall survival. Moreover, platinum sensitive patients expressed lower nuclear NFkB, higher cytoplasmic HIF-1a, higher CD-10 and lower ETAR expression. NFkB cytoplasmic score and ETAR score were correlated with disease of early stage, while CD-10 histoscore was associated with advanced stages. More importantly, a combination of specific biomarkers was correlated with OS of patients. Conclusion: Our study confirms the prognostic value of CD10 in ovarian carcinoma through its association with endothelin axis, while the last one (ET axis), mediated mainly through ETAR, may also have clinical and therapeutical impact. Finally, the nuclear expression of known transcriptional factors such as HIF-1a and NFkB could be prognostic biomarkers to assess clinical outcome and possibly predict resistance to platinum-based chemotherapy.

Εισαγωγή: Οι κακοήθειες του γυναικολογικού συτήματος αποτελούν μια από τις κύριες αιτίες θανάτου από κακοήθεια του γυναικείου πληθυσμού. Δεδομένου ότι ο καρκίνος ωοθηκών αποτελεί ωστόσο την κύρια αιτία θανάτου από κακοήθειες του γυναικολογικού συστήματος, σε συνδυασμό με την πιο συχνή αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνο ωοθηκών στο κέντρο όπου πραγματοποιήθηκε η μελέτη, θεωρήθηκε σημαντική στην εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής, η ανεύρεση νέων βιοδεικτών με προγνωστική ή/και προβλεπτική αξία στη χορηγούμενη θεραπεία του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Σκοπός: Στόχος της διατριβής ήταν να αναλυθεί, με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, η έκφραση παραγόντων μεταγραφής όπως NFkΒ και HIF-1a, καθώς επιπλέον η έκφραση μορίων του άξονα ενδοθηλίνης (CD-10, ETAR και ETBR) σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και να συσχετιστεί η έκφραση αυτή με συνολική επιβίωση και απόκριση στη θεραπεία. Μέθοδοι: Ενενήντα τέσσερα (94) δείγματα ιστών μονιμοποιημένων σε κύβους παραφίνης, από ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών συμπεριελήφθησαν στην εργασία. Η τελική ανάλυση των δειγμάτων χώρισε τις ασθενείς σε δύο σκέλη τα οποία διχοτομήθηκαν σε θετικό και αρνητικό (διχότομη ανάλυση), σύμφωνα με την ιστική έκφραση των μελετούμενων παραγόντων τόσο σε επίπεδο πυρηνικής έκφρασης όσο και σε επίπεδο κυτταροπλασματικής έκφρασης. Αποτελέσματα:Ασθενείς που εμφάνιζαν υψηλή πυρηνική έκφραση NFkB, υψηλή πυρηνική έκφραση HIF-1a,χαμηλή έκφραση CD-10 και υψηλή έκφραση υποδοχέων κυρίως ETAR αλλά και ETBR είχαν χειρότερη συνολική επιβίωση. Επιπλέον, ασθενείς με ευαίσθητη νόσο στην πλατίνη, είχαν χαμηλή πυρηνική έκφραση NFkB, υψηλή κυτταροπλασματική έκφραση HIF-1a, υψηλή έκφραση CD-10 και χαμηλή έκφραση ETAR. Η κυτταροπλασματική έκφραση του NFkΒ και η έκφραση ETAR συσχετίστηκαν με ασθένεια πρώιμου σταδίου, ενώ η υψηλή έκφραση CD-10 συσχετίστηκε με νόσο προχωρημένων σταδίων. Τέλος, ένας συνδυασμός συγκεκριμένων βιοδεικτών συσχετίστηκε με τη συνολική επιβίωση των ασθενών. Συμπέρασμα: Η μελέτη μας επιβεβαιώνει την προγνωστική αξία του CD10 στο καρκίνωμα των ωοθηκών μέσω της σύνδεσης του με τον άξονα ενδοθηλίνης, ενώ ο τελευταίος (άξονας ΕΤ), με τη μεσολάβηση κυρίως του ETAR, μπορεί επίσης να έχει κλινική και θεραπευτική επίδραση. Τέλος, η πυρηνική έκφραση γνωστών μεταγραφικών παραγόντων όπως οι HIF-1a και NFkB μπορεί να είναι προγνωστική, ενώ τα μόρια αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες της εκτίμησης της κλινικής έκβασης και ενδεχομένως να προβλέψουν τυχούσα αντίσταση στη χορηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.