Inflammatory stress and adult neurogenesis

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD), which comprises Crohn’s disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC), is a chronic gastrointestinal inflammatory condition with characteristic relapsing remitting phases. Patients with IBD present with increased incidence of psychiatric disorders and cognitive impairment. Hippocampus is a key brain region implicated in cognitive processes, mood regulation and the pathophysiology of mood disorders. In addition, hippocampus is one of the brain regions with demonstrated active neurogenesis throughout life. The Neural Stem Cells (NSCs) niche in the Dentate Gyrus (DG) of the hippocampus is strongly associated with the modulation of cognitive processes, such as, pattern separation and cognitive flexibility, mediating the behavioral effects of stress and of depression therapy. As a result, dysregulation of hippocampal neurogenesis leads to memory and learning deficits and has been associated with the onset of depression and anxiety disorders. In the present study, we characterized the effects of experimental acute and chronic colitis, induced by administration of dextran sodium sulfate (DSS) in mice, on microglia activation and hippocampal neurogenesis. Our results showed that during acute DSS-induced colitis hippocampal microglia is activated, as evidenced by increased percentages of pro-inflammatory M1-like microglia and infiltration of inflammatory myeloid cells, along with elevated levels of pro-inflammatory cytokines, in the hippocampus. Microglia was induced in the neurogenic niche of the hippocampus along with increased astrogliosis. These findings were accompanied by enhanced neurogenesis, however with cell cycle deficits of proliferating neural progenitor cells. In contrast, microglia acquired an anti-inflammatory phenotype during chronic DSS colitis, as reflected by increased percentages of M2-like microglia, along with heightened levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10, concomitant with decreased infiltration of myeloid cells and a marked reduction in pro-inflammatory cytokines. These findings were accompanied by deficits in the migration and integration of newborn neurons in the functional circuitry of the DG. Our findings reveal that distinct immune pathways are induced during acute and chronic experimental colitis in the hippocampus, accompanied with changes in the neurogenic niche functions. These findings highlight potential underlying mechanisms that could exploited for the design of novel treatment modalities for better management of the off-site brain symptomatology found in IBD.

Ο όρος Ιδιοπαθής Φλεγμονώδης Νόσος του Εντέρου (ΙΦΝΕ) αναφέρεται σε χρόνιες, υποτροπιάζουσες διαταραχές του γαστρεντερικού σωλήνα, κυρίως στην Ελκώδη κολίτιδα και τη Νόσο του Crohn. Οι ασθενείς με Ιδιοπαθή Φλεγμονώδη Νόσο παρουσιάζουν αυξημένη πιθανότητα συννοσυρότητας με ψυχιατρικές διαταραχές και γνωστικά ελλείμματα. Ο Ιππόκαμπος είναι μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται σε διάφορες γνωστικές λειτουργίες όπως είναι η μνήμη, η μάθηση και η ρύθμιση της διάθεσης, ενώ διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των διαταραχών διάθεσης. Επιπρόσθετα, ο ιππόκαμπος είναι μια από τις περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες υπάρχει νευρογένεση εφόρου ζωής. Τα νευρικά βλαστικά κύτταρα βρίσκονται τοπολογικά στην οδοντωτή έλικα του ιππόκαμπου και εμπλέκονται σε διάφορες γνωστικές λειτουργίες, όπως η διάκριση μοτίβου και η γνωστική ευελιξία, στο στρες αλλά και στην κατάθλιψη. Μια πληθώρα μελετών έχουν δείξει ότι η απορρύθμιση της νευρογένεσης στον ιππόκαμπο προκαλεί ελλείμματα στην μνήμη και στην μάθηση, ενώ έχει σχετιστεί με την ανάπτυξη κατάθλιψης και αγχωδών διαταραχών. Στην παρούσα μελέτη, χαρακτηρίσαμε τις επιδράσεις της οξείας και χρόνιας πειραματικής κολίτιδας με την χρησιμοποίηση ενός πειραματικού μοντέλου χημικά επαγόμενης κολίτιδας που βασίζεται στην χορήγηση του δεξτρο-θεϊικού νατρίου (DSS) στο πόσιμο νερό, στην ενεργοποίηση της μικρογλοίας και στα διάφορα στάδια της ενήλικης νευρογένεσης του ιππόκαμπου. Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι κατά την διάρκεια της οξείας κολίτιδας η μικρογλοία στην περιοχή του ιππόκαμπου ενεργοποιείται προς τον προφλεγμονώδη φαινότυπο, ενώ υπάρχει αυξημένη διήθηση φλεγμονωδών μακροφάγων από την περιφέρεια και αύξηση των προ-φλεγμονώδων κυτταροκινών. Επίσης, η νευρογένεση στον ιππόκαμπο ήταν αυξημένη αλλά με αλλαγές στην κινητική του κυτταρικού κύκλου των διαιρούμενων νευρικών προγονικών βλαστικών κυττάρων. Αντίθετα, στην χρόνια φάσης της κολίτιδας, η μικρογλοία είναι ενεργοποιημένη προς τον αντιφλεγμονώδη φαινότυπο, ενώ αυξημένα επίπεδα της ιντερλευκίνης 10 (IL-10) ανιχνεύονται τόσο στην περιφέρεια όσο και στην περιοχή του ιππόκαμπου. Παράλληλα, τα επίπεδα των προφλεγμονώδων κυτταροκινών καθώς και η διήθηση φλεγμονώδων μακροφάγων ήταν μειωμένα στην περιοχή του ιππόκαμπου. Κατά την διάρκεια της χρόνιας φάσης της κολίτιδας, οι νέοι νευρώνες παρουσίασαν τροποποιημένη μετανάστευση και λειτουργική ενσωμάτωση στο κύκλωμα του ιππόκαμπου. Tα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι κατά την διάρκεια της οξείας και χρόνιας κολίτιδας το ανοσοποιητικό σύστημα τόσο της περιφέρειας όσο και του εγκεφάλου ενεργοποιείται με έναν διακριτό τρόπο και με άμεσο αντίκτυπο στα διάφορα στάδια της νευρογένεσης του ιππόκαμπου. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την ύπαρξη μηχανισμών οι οποίοι μπορούν να αποτελέσουν την βάση για καινοτόμες θεραπείες για την στήριξη ασθενών με κολίτιδα που παρουσιάζουν συννοσυρότητα με διάφορες ψυχοπαθολογίες, όπως είναι η κατάθλιψη και οι αγχώδεις διαταραχές.