Επίδραση ενός GnRH ανταγωνιστή στην έκκριση της LH φυσιολογικών γυναικών

Abstract

Ganirelix is a GnRH antagonist, which is widely used in Assisted Reproduction Technology (ART), for the prevention of premature LH peaks. Kisspeptin is a neuropeptide, which is secreted from the hypothalamus, and may have a crucial role on the onset of puberty in humans and on ovulation in women. The aim of this study was to examine the effect of Ganirelix on the secretion of LH and on follicle maturation in healthy women. Patients and measurements: Ten healthy female volunteers were studied during two menstrual cycles, i.e. cycle 1 (control, spontaneous cycle) and cycle 2 (Ganirelix). In both cycles, blood samples were taken daily starting on cycle day 2 until ovulation occurred on cycle 1 and transvaginal ultrasound was performed on cycle day 8 and 10 and then on a daily basis until ovulation occurred. During cycle 2, all women were given S.C. injections of the GnRH antagonist Ganirelix at the dose of 0,25 mg/day, starting on cycle day 2 until the day of the endogenous LH surge in cycle 1. In all blood samples, FSH, LH, Estradiol, Progesterone and Kisspeptin levels were measured. Results: During treatment with Ganirelix FSH levels remained stable and similar to those in cycle 1. LH levels were reduced in cycle 2 as compared to cycle 1 on days 3, 4, 7 and 9 (P<0,05), with no significant within-cycle variation. Estradiol levels until day 10 did not differ significantly between the two cycles. After day 10, no follicle maturation and no substantial increase in serum estradiol levels were observed in the antagonist cycle (cycle 2), in contrast to cycle 1. In cycle 1, ovulation was observed in 9 women. In cycle 2, one volunteer ovulated, despite the treatment with Ganirelix, and in 8 women ovulation was postponed for a week. Serum Kisspeptin levels were similar in both cycles, except on days 5 and 6 (P<0,05) in which they were higher in cycle 2. There was no significant within-cycle variation in Kisspeptin levels during the follicular phase. No correlation was found between serum FSH, estradiol and progesterone levels and those of Kisspeptin. However, Kisspeptin levels showed a positive correlation with those of LH on cycle days 2 (r=0,89, Ρ<0,01) and 3 (r=0,79, Ρ<0,05). Conclusions: This study shows for the first time that Ganirelix interferes with the selection of the dominant follicle. Since circulating gonadotrophin levels did not change substantially, it is suggested that Ganirelix affects the process of follicle selection by acting on the ovary. This, however, needs to be further investigated. Regarding the role of Kisspeptin in Ganirelix-suppressed gonadotrophin secretion further studies are required.

Ο Ganirelix είναι ένας GnRH ανταγωνιστής που χρησιμοποιείται για να εμποδίσει το πρώιμο κύμα της LH κατά τη διέγερση των ωοθηκών. Η κισσπεπτίνη είναι ένα νευροπεπτίδιο το οποίο εκκρίνεται από την υποθάλαμο και πιθανότατα διαδραματίζει κύριο ρόλο στον άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Γονάδων. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να μελετήσει την επίδραση του Ganirelix στην έκκριση των γοναδοτροφινών και στην ωοθυλακική ωρίμανση σε φυσιολογικές γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Υλικό και Μέθοδοι: Η μελέτη περιέλαβε 10 γυναίκες, με φυσιολογικό γεννητικό κύκλο. Οι γυναίκες μελετήθηκαν σε δύο γεννητικούς κύκλους, ονομαζόμενοι κύκλος 1 (φυσιολογικός γεννητικός κύκλος) και κύκλος 2 (Ganirelix). Κατά τη διάρκεια και των δύο κύκλων ελήφθησαν από τις γυναίκες δείγματα αίματος καθημερινά από την ημέρα 2, ενώ διενεργήθηκε διακολπικός υπερηχογραφικός έλεγχος την 8η και την 10η ημέρα του κύκλου των γυναικών και, εν συνέχεια, καθημερινώς μέχρι την διαπίστωση της ωοθυλακιορρηξίας. Κατά τη διάρκεια του κύκλου 2, χορηγήθηκε σε όλες τις γυναίκες υποδορίως ο GnRH ανταγωνιστής Ganirelix, στη δόση των 0,25 mg/ημέρα καθημερινά, από την 2η ημέρα μέχρι την ημέρα της έναρξης του κύματος της LH στον κύκλο 1. Σε όλα τα δείγματα αίματος μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις των ορμονών FSH, LH, οιστραδιόλης, προγεστερόνης και κισπεπτίνης. Αποτελέσματα: Κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Ganirelix, οι συγκεντρώσεις της FSH και της οιστραδιόλης παρέμειναν σταθερές, ενώ, αντίθετα, οι συγκεντρώσεις της LH στον κύκλο 2 ήταν σημαντικά χαμηλότερες συγκριτικά με τον κύκλο 1 στις ημέρες 3 και 4 (Ρ<0,05) και στις ημέρες 7 και 9 (Ρ<0,01). Δεν παρατηρήθηκε, ωστόσο, καμία σημαντική μεταβολή στις τιμές της LH εντός του κύκλου 2. Από την ημέρα 10 και στη συνέχεια, στον κύκλο 2 δεν διαπιστώθηκε ωοθυλακική ωρίμαση, σε αντίθεση με τον κύκλο 1. Ωοθυλακιορρηξία παρατηρήθηκε στις 9 από τις 10 γυναίκες στον κύκλο 1. Στο κύκλο 2, η ωοθυλακιορρηξία καθυστέρησε σε 8 γυναίκες κατά τουλάχιστον μία εβδομάδα. Μόνο σε μία γυναίκα διαπιστώθηκε ανάπτυξη ωοθυλακίου και ωοθυλακιορρηξία, παρά τη χορήγηση του Ganirelix. Οι συγκεντρώσεις της κισπεπτίνης ήταν παρόμοιες στους δύο κύκλους, σε όλες τις ημέρες, εκτός των ημερών 5 (Ρ=0,050) και 6 (Ρ=0,043), στις οποίες ήταν σημαντικά υψηλότερες στον κύκλο 2. Ειδικότερα, δεν υπήρξε μεταβολή των επιπέδων της κισπεπτίνης στην ωοθυλακική φάση ούτε υπήρξε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της FSH, οιστραδιόλης, προγεστερόνης και εκείνων της κισπεπτίνης. Θετική συσχέτιση των τιμών της LH την 4η ημέρα με τις τιμές της κισπεπτίνης διαπιστώθηκε τις ημέρες 2 (r=0,89, Ρ<0,01) και 3 (r=0,79, Ρ<0,05). Συμπεράσματα: Η παρούσα εργασία δείχνει για πρώτη φορά ότι, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ganirelix σε γυναίκες με φυσιολογικό γεννητικό κύκλο, η επιλογή του κυρίαρχου ωοθυλακίου απέτυχε. Επειδή τα επίπεδα των γοναδοτροφινών ήταν παρόμοια και στους δύο κύκλους, προκύπτει ότι ο Ganirelix επηρεάζει τη διαδικασία της επιλογής του ωοθυλακίου δρώντας στην ωοθήκη, γεγονός που χρειάζεται να διερευνηθεί περαιτέρω. Για το ρόλο της κισπεπτίνης στη δράση του Ganirelix στην έκκριση των γοναδοτροφινών απαιτείται περαιτέρω έρευνα.