Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στη διατροφικής αιτιολογία λιπώδη διήθηση του ήπατος

Abstract

Accumulation of lymphocytes in the white adipose tissue (WAT) in obesity is linked to insulin resistance and the associated chronic inflammatory state, whereas the role of this cell population in the coordinated regulation of the overall energy homeostasis remains unclear. Here, we demonstrate enhanced energy dissipation in Rag1-/- mice that was “normalized” to the levels detected in the WT mice by adoptive transfer of lymphocytes. Recapitulation of this effect by CD8+ T cells alone provided evidence that the CD8+ T cell deficiency of the Rag1-/- mice is the primary reason behind their enhanced energy utilization reflected primarily to their profoundly increased beige fat depot within the subcutaneous white adipose tissue (scWAT). Consistently, CD8-/- mice also presented with enhanced beige adipogenesis. The reversal of beige adipogenesis in the Rag1-/- mice reconstituted with CD8+ T cells was inhibited by blockade of IFNγ, a main secretory product of the CD8+ T cells in the adipose tissue. Our findings identify a novel effect of CD8+ T cells in regulating energy dissipation in lean WAT, mediated by IFNγ and the significant modulation of the abundance of resident innate immune cells and of the catecholaminergic activity within the scWAT. We also demonstrate that similar mechanisms operate in the liver of Rag1-/- mice to confer protection from lipid storage and development of steatosis in states of wasting due to altered caloric intake such as starvation. These findings provide a plausible explanation for the metabolic dysfunction in patients with diseases characterized by altered CD8+ T cell numbers, such as chronic parasitoses, or states associated with cachexia. Overall we demonstrate the effects of CD8+ T cells in energy homeostasis via regulation of lipid metabolism in the WAT and the liver. These data suggest that targeting of CD8+ T cells may provide a promising therapeutic approach in humans with obesity and other diseases associated with profoundly altered energy homeostasis.

O ανοσομεταβολισμός «Immunometabolism” είναι ένα καινούργιο ερευνητικό πεδίο που μελετά τις αλληλεπιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος και της μεταβολικής δραστηριότητας και τη συμμετοχή τους στην εξέλιξη διάφορων νόσων. Ένα καλά μελετημένο παράδειγμα αφορά τη συσσώρευση των ανοσοκυττάρων στο λευκό λιπώδη ιστό που διαμεσολαβεί στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και τη συνεπακόλουθη συστημική μεταβολική δυσλειτουργία που χαρακτηρίζει την παχυσαρκία αλλά και άλλες χρόνιες παθήσεις. Παρόλο που ο ρόλος των κυττάρων της φυσικής ανοσίας και των κυτοκινών που εκκρίνουν, όπως οι TNFα, IL1 και IL6, στη λειτουργία του λιπώδους ιστού έχει χαρακτηρισθεί και πιστοποιηθεί από πολλές πειραματικές και κλινικές μελέτες, ο ρόλος των λεμφοκυττάρων στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιοστασίας δεν είναι ακόμα σαφής. Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήσαμε Rag1-/- μυs, που έχουν ένδεια ανοσίας εξαιτίας γενετικής αιτιολογίας διαταραχής στη λειτουργική ωρίμανση των Τ και Β λεμφοκύτταρων τους, για να χαρακτηρίσουμε την επίδραση των Τ λεμφοκυττάρων στη μεταβολική ομοιοστασία όπως καθορίζεται από τον λευκό λιπώδη ιστό και το ήπαρ. Ανάλυση της μεταβολικής δραστηριότητας των Rag1-/- μυών αποκάλυψε αυξημένη 24ωρη μεταβολική δραστηριότητα και συγκεκριμένα αυξημένη χρησιμοποίηση λιπιδίων χωρίς σημαντικές διαφορές είτε στην πρόσληψη τροφής ή στην κινητικότητα μεταξύ Rag1-/- και μυών αγρίου τύπου (WT). Έγχυση λειτουργικών λεμφοκυττάρων σε Rag1-/- μύες αποκάλυψε ότι η έλλειψη των T, και συγκεκριμένα των CD8+ T λεμφοκυττάρων, ήταν ο κύριος λόγος της αυξημένης μεταβολικής τους δραστηριότητας. Συγκεκριμένα η έλλειψη αυτού του λεμφοκυτταρικού πληθυσμού οδηγεί σε αυξημένη οξείδωση των λιπαρών οξέων και δημιουργία λιποκυττάρων με μεγάλη περιεκτικότητα σε μιτοχόνδρια (μπεζ λιπώδης ιστός) εντός του υποδόριου λευκού λιπώδους ιστού. Αυξημένη κατεχολαμινεργική δραστηριότητα στο υποδόριο λίπος και η συνεπακόλουθη τροποποίηση της περιεκτικότητας του σε κύτταρα φυσικής ανοσίας, όπως τα ηωσινόφιλα και τα πρόσφατα ταυτοποιημένα κύτταρα φυσικής ανοσίας (innate lymphoid cells-ILCs), υπέδειξαν συγκεκριμένους μηχανισμούς που συνδέονται με την ενεργοποίηση του μπεζ λιπώδους ιστικού αποθέματος. Μεταμόσχευση CD8+ T λεμφοκυττάρων επανέφερε τη μεταβολική λειτουργία, καθώς και τους ανωτέρω δείκτες, των Rag1-/- μυών στα επίπεδα των WT μυών. Η ανασταλτική δράση των CD8+ T λεμφοκυττάρων αναιρέθηκε μετά από παρεμπόδιση της δράσης της IFNγ με χορήγηση ειδικού αντισώματος. Σε συμφωνία με αυτά τα ευρήματα, δείξαμε επίσης αυξημένη μπεζ λιπογένεση στον υποδόριο ιστό των CD8-/- μυών. Μελέτη της μεταβολικής λειτουργίας του ήπατος των Rag1-/- μυών έδειξε επίσης αυξημένη οξείδωση των λιπαρών οξέων αλλά και του μεταβολισμού των υδατανθράκων, όπως καταδεικνύεται από τη μειωμένη αποθήκευση γλυκαγόνου. Αυξημένη γονιδιακή έκφραση των παραγόντων που διαμεσολαβούν την ενεργοποίηση της μεταβολικής δραστηριότητας υποστηρίζει τα ανωτέρω ευρήματα στους Rag1-/- μυς . Η σημαντικότητα των CD8+ T λεμφοκυττάρων στη συγκεκριμένη διεργασία επιβεβαιώθηκε με λεπτομερείς πειραματικούς χειρισμούς. Συμπερασματικά οι μελέτες μας περιγράφουν ένα νέο ρόλο των CD8+ T λεμφοκυττάρων στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιοστασίας μέσω ενεργοποίησης πολλαπλών ειδικών παραγόντων στο φυσιολογικό λιπώδη ιστό και καταδεικνύουν τους πιθανούς μηχανισμούς που εμπλέκονται. Τα αποτελέσματα μας προσφέρουν μία πιθανή εξήγηση για τη μεταβολική δυσλειτουργία σε χρόνιες παθήσεις που χαρακτηρίζονται από μεγάλες διαταραχές είτε στην κατανάλωση ενέργειας, με χαρακτηριστική την καχεξία, ή στην αποθήκευση της, όπως στην παχυσαρκία. Τα ευρήματά μας οδηγούν στην υπόθεση ότι τα CD8+ T κύτταρα θα μπορούσαν να στοχευθούν για την καταπολέμηση ασθενειών που χαρακτηρίζονται από αλλαγές της ενεργειακής ομοιόστασης όπως ο διαβήτης τύπου 2, αλλά και χρόνιες λοιμώδεις νόσοι, διάφορες μορφές καρκίνου με έντονη καταβολική δραστηριότητα αλλά και οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαφόρων φαρμάκων.