Μελέτη προγνωστικών και προβλεπτικών παραγόντων στον προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίζεται με χημειοθεραπεία

Abstract

ABSTRACTBackground: Recognizing resistance or susceptibility to the current standard cisplatin and paclitaxel treatment could improve therapeutic outcomes of metastatic or recurrent cervical cancer.Methods: Forty-five tissue samples from patients participating in a phase II trial of cisplatin and ifosfamide, with or without paclitaxel were collected for retrograde analysis. Immunohistochemistry and genotyping was performed totest ERCC1, III β-tubulin, COX-2, CD4, CD8 and ERCC1 (C8092A and N118 N) and MDR1 (C3435T and G2677 T) gene polymorphisms, as possible predictive and prognostic markers. Results were statistically analyzed and correlatedwith patient characteristics and outcomes.Results: Patients with higher levels of ERCC1 expression had shorter PFS and OS than patients with low ERCC1 expression (mPFS:5.1 vs 10.2 months, p = 0.027; mOS:10.5 vs. 21.4 months, p = 0.006). Patients with TT in the siteof ERCC1 N118 N and GT in the site of MDR1 G2677 T polymorphisms had significantly longer PFS (p = 0.006 and p = 0.027 respectively). ERCC1 expression and the ERCC1 N118 N polymorphism remained independent predictors of PFS. Interestingly, high III beta tubulin expression was associated with chemotherapy resistance and fewer responses [5/20 (25%)] compared to lower III β-tubulin expression [15/23 (65.2%)] (p = 0.008). Finally, ΙΙΙ β-tubulinlevels and chemotherapy regimen were independent predictors of response to treatment.Conclusions: ERCC1 expression proved to be a significant prognostic factor for survival in our metastatic or recurrent cervical cancer population treated with cisplatin based chemotherapy. ERCC1 N118 N and MDR1 G2677 T polymorphism also proved of prognostic significance for disease progression, while overexpression of III β-tubulin was positively correlated with chemotherapy resistance.

ΠΕΡΙΛΗΨΗΙστορικό: Η αναγνώριση της αντοχής ή της ευαισθησίας στην καθιερωμένη θεραπεία με σισπλατίνη και πακλιταξέλη θα μπορούσε να βελτιώσει τα θεραπευτικά αποτελέσματα του μεταστατικού ή υποτροπιάζοντος καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.Μέθοδοι: Σαράντα πέντε δείγματα ιστών από ασθενείς που συμμετείχαν σε μια φάσης ΙΙ μελέτη χορήγησης σισπλατίνης και ιφωσφαμίδης, με ή χωρίς πακλιταξέλη, συλλέχθηκαν για αναδρομική ανάλυση. Με την βοήθεια ανοσοϊστοχημείας και γονότυπικού προσδιορισμού ελέχθηκαν η έκφραση των πρωτεινών ERCC1, III β-τουμπουλίνης, COX-2, CD4, CD8 και οι πολυμορφισμοί των γονιδίων ERCC1 (C8092A και N118N) και MDR1 (C3435T και G2677 T), ως πιθανοί προγνωστικοί και προβλεπτικοί δείκτες. Τα αποτελέσματα αναλύθηκαν στατιστικά και συσχετίστηκαν με τα κλινικά χαρακτηριστικά και την έκβαση των ασθενών.Αποτελέσματα: Οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης ERCC1 είχαν μικρότερη επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου (PFS) και συνολική επιβίωση (OS) από ασθενείς με χαμηλή έκφραση ERCC1 (mPFS: 5.1 έναντι 10.2 μήνες, p = 0.027, mOS: 10.5 έναντι 21.4 μήνες, p = 0.006). Οι ασθενείς με ΤΤ στη θέση των ERCC1 N118 N και GT στη θέση των πολυμορφισμών MDR1 G2677 T είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου (PFS) (p = 0,006 και p = 0,027 αντίστοιχα). Η έκφραση ERCC1 και ο πολυμορφισμός N118 N ERCC1 παρέμεναν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου (PFS). Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η υψηλή έκφραση της ΙΙΙ β-τουμπουλίνης συνδέεται με αντίσταση στη χημειοθεραπεία και με χαμηλότερα ποσοτά ανταοκρίσεων [5/20 (25%)] σε σύγκριση με χαμηλότερα ποσοστά έκφραση της ΙΙΙ β-τουμπουλίνης [15/23 (65,2%)] (p = 0,008). Τέλος, τα επίπεδα ΙΙΙ β-τουμπουλίνης και το σχήμα χημειοθεραπείας ήταν ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία.Συμπεράσματα: Η έκφραση ERCC1 αποδείχτηκε σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση στον πληθυσμό ασθενών με μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία με βάση την σισπλατίνη. Επιπλέον, οι πολυμορφισμοί ERCC1 N118 N και MDR1 G2677 T απέδείξαν επίσης προγνωστική σημασία για την εξέλιξη της νόσου, ενώ η υπερέκφραση της III β-τουμπουλίνης συσχετίστηκε θετικά με την αντίσταση στη χημειοθεραπεία.