Η επίδραση της συστηματικής χρήσης προφυλακτικού κατά τη σεξουαλική επαφή, στη δραστηριότητα του ιού HPV, μετά από συντηρητική θεραπεία για CIN

Abstract

BackgroundNo study has investigated whether consistent condom use after treatment of CIN reduces HPV positivity post-operatively and possibly as a result, the risk of treatment failure (TF).Material & Methods:Design: Single-blinded RCT. Period: May 2008 to November 2013. Setting: Colposcopy Clinic - University Hospital of Ioannina, Greece. Inclusion criteria: Women planned to undergo LLETZ for CIN. Intervention: Women randomly allocated to Group A were given recommendation for condom use, whilst women in Group B received routine post-treatment information. An LBC sample was tested for HPV DNA and typing, mRNA E6 & E7 for HR by NASBA & Flow cytometry, p16INK4a and microspectroscopy at time 0 (pre-Tx), 6, 12, 18, 24, 36, 48 and 60 months. A questionnaire to assess compliance was also completed.Outcomes: HPV and other biomarkers status at 6, 12, 18, 24, 36, 48 and 60 months. TFs at 24 months and compliance rates. Analysis: The relative risk (RR) and absolute RR (ARR) were calculated in an ITT analysis. We also assessed the number needed to treat (NNT) and compliance to condom use recommendation, as well as the HPV biomarker’s accuracy parameters (Sensitivity Specificity, PPV, NPV) for detection of TFs, at 24 monthsResultsA total of 204 women were recruited. All of them have completed the 48 and 176 the 60 month follow-up. The positivity for all the tested biomarkers at follow-up was significantly reduced in Group A. In particular, 29.8% of women tested positive for HPV in Group A in comparison to 69.2% in Group B [p<0.001, RR=0.431, RRR=0.569, ARR:0.394] at the 6 month visit. The NNT was 2. Positivity rates of mRNA E6 & E7 test as well as for the p16INK4a, were also significantly reduced in Group A. So far, there were 9 TFs with significantly higher proportion in control arm [p=0.001, RR=1.032, RRR=-0.032, ARR=-0.03, NNT=-34]. HR HPV test achieved the best Sensitivity: 90% while the test with the best Specificity (Sp: 90%) was the NASBA in prediction of CIN2+ TFs at 24 months visit. A combination of those tests seems to be a very useful tool in the FU period after treatment for CIN. Only 56% (55/98) of women received recommendation, used condoms consistently (>75%). Conclusion Post-treatment condom use reduces significantly HPV DNA positivity as well as the positivity of HPV-related biomarkers post-operatively. Significant is also and the reduction on treatment failure rates of either: a. residual disease, b. recurrent disease, and c. possibly the long term invasive cervical cancer. Compliance to consistent condom use after treatment is an issue. However, evidence suggests that condoms effect on HPV status can be clearly drawn even after 3 months usage; so this adjustment could increase compliance rates. To secure and prolong the protective effect of condoms on HPV status in a realistic basis, vaccination for HPV could be suggested at the time of 1st post-operative visit, since women have been used condoms in sexual intercourses and tested negative on the HPV test. Such a post-treatment policy seems to be feasible in everyday colposcopy practice and could be applied as a worldwide guideline.

Σκοπός: Μελέτη της συστηματικής επίδρασης της χρήσης προφυλακτικού στη δραστηριότητα του ιού HPV μετά από συντηρητική θεραπεία για CIN.Υλικό και Μέθοδοι:Σχεδιασμός: Τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή.Πληθυσμός: Γυναίκες στις οποίες αποφασίστηκε αφαιρετική μέθοδος θεραπείας (LLETZ) για CIN. Μεθοδολογία: Αμέσως πριν την θεραπεία όλες οι γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο groups. Στο group Α εκτός από τις μετεγχειρητικές πληροφορίες ρουτίνας δινόταν αυστηρή σύσταση για χρήση προφυλακτικού για το πρώτο μετεγχειρητικό εξάμηνο, ενώ στο group B δινόταν μόνο μετεγχειρητικές πληροφορίες ρουτίνας. Επιπλέον, πριν την επέμβαση σε όλες τις γυναίκες γινόταν δειγματοληψία τραχηλικού επιχρίσματος κυτταρολογίας υγρής φάσης (Thin Prep Pap Smear), το οποίο αποστελλόταν για μοριακή ανάλυση HPV-δεικτών (ανίχνευση και τυποποίηση HPV DNA, HPV E6 & E7 mRNA με τη τεχνική NASBA και κυτταρομετρίας ροής καθώς και ανίχνευση έκφρασης της p16INK4a). Στις μετεγχειρητικές επισκέψεις (6ος, 12ος, 18ος, 24ος, 36ος, 48ος και 60ος μήνας) πραγματοποιούνταν επαναληπτική κολποσκόπηση και δειγματοληψία Thin Prep Pap Smear και οι γυναίκες συμπλήρωναν ερωτηματολόγιο σχετικό με την συμμόρφωσή τους στη χρήση προφυλακτικού.Ανάλυση: Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με βάση την αρχική τυχαιοποίηση των γυναικών στα δύο groups. Υπολογίστηκαν ο relative risk (RR) και absolute RR (ARR) στην Intention To Treat analysis καθώς επίσης το number needed to treat (NNT) όπως επίσης και η συμμόρφωση των γυναικών στη σύστασή για χρήση προφυλακτικού. Έγινε επίσης υπολογισμός των παραμέτρων αξιοπιστίας στην ανίχνευση των θεραπευτικών αποτυχιών για κάθε HPV-σχετιζόμενο βιοδείκτη ξεχωριστά [Sensitivity (S), Specificity (Sp), Positive (PPV) and Negative Predictive Value (NPV)].Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 204 γυναίκες, 98 στο group Α και 104 στο group B. Τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική μείωση της θετικότητας στην πλειονότητα των HPV-δεικτών στο group A (p<0.05). Ειδικότερα, μόνο το 29.8% των γυναικών παρέμεινε θετικό στο ΗPV DNA test στο group Α σε σύγκριση με το 69.2% στο group B στην 1η μετεγχειρητική επίσκεψη [p<0.001, RR=0.431, RRR=0.569, ARR=0.394, NNT=2]. Στατιστικά σημαντικά μειωμένη φάνηκε να είναι και η έκφραση των υπόλοιπων HPV-σχετιζόμενων βιοδεικτών όπως του mRNA E6 & E7 test καθώς επίσης και του p16INK4a, στο Group A έξι μήνες μετά τη θεραπεία. Εννέα γυναίκες χρειάστηκε να υποβληθούν σε επαναληπτική θεραπεία με σημαντικό ποσοστό αυτών να προέρχεται από το control group (p=0.001, RR=1.032, RRR=-0.032, ARR=-0.03, NNT=-34). Το HR HPV test εμφάνισε την καλύτερη ευαισθησία (Sensitivity: 90%) στην ανίχνευση των CIN2+ θεραπευτικών αποτυχιών στους 24 μήνες από την επέμβαση, ενώ το test με την καλύτερη ειδικότητα (Specificity: 90%) ήταν το NASBA. Αξιοσημείωτο ήταν το χαμηλό ποσοστό συμμόρφωσης (56%) του πληθυσμού στη σύσταση για συστηματική χρήση προφυλακτικού (>75%).Συμπεράσματα: Η χρήση προφυλακτικού μετά από θεραπεία για CIN φαίνεται να αυξάνει στατιστικά σημαντικά την αρνητικοποίηση του HPV και να μειώνει εξίσου σημαντικά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας. Η συμμόρφωση του πληθυσμού στη συστηματική χρήση προφυλακτικού την πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, είναι χαμηλή και μειώνεται σημαντικά με την πάροδο του χρόνου από τη στιγμή της θεραπείας. Βασιζόμενοι στην παραδοχή ότι η χρήση προφυλακτικού στο γενικό πληθυσμό (χωρίς θεραπεία για CIN), εμφανίζει ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά την HPV κάθαρση και την υποστροφή των αλλοιώσεων από τους 3 πρώτους μήνες, θα μπορούσαμε να αναμένουμε σημαντική μείωση της HPV θετικότητας και στις γυναίκες μετά από θεραπεία για CIN, και αυτή η προσαρμογή θα μπορούσε να αυξήσει τα ποσοστά συμμόρφωσης. Η μετεγχειρητική διαχείριση γυναικών μετά από θεραπεία για CIN ακολουθώντας τον προτεινόμενο άξονα: θεραπεία για CIN – αυστηρή χρήση προφυλακτικού για χρονικό διάστημα 6 μηνών - HPV DNA test στην πρώτη μετεγχειρητική επίσκεψη και επί αρνητικού αποτελέσματος αυτού την εφαρμογή εμβολιασμού, με στόχο την απόλυτη προστασία αυτών των γυναικών έναντι σε νέες λοιμώξεις από τον ιό, θα μπορούσε να αποτελέσει παγκόσμια κατευθυντήρια οδηγία για όλες τις γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για CIN.