Ο ρόλος της πρωτεΐνης HE4 στην προεγχειρητική διάγνωση των όγκων των ωοθηκών

Abstract

Malignant ovarian tumors account for 3% of all cancers among women; they are the 5th cause of death from all cancers and the 1st cause of death due to gynecologic malignancy. Diagnosis can be challenging, since ovarian cancer doesn’t usually present symptoms before it reaches late stages. Differential diagnosis is achieved utilizing either biomarkers (CA125) or transvaginal ultrasonography. However, CA125 shows low specialty concerning ovarian cancer. In this thesis, we study the role of protein HE4, as a biomarker for the differential diagnosis of suspicious ovarian tumors, prior to surgery. Protein HE4 is a secretory glucoprotein. HE4 (WFDC2) gene has been reported as the most expressed gene in ovarian cancer cases, showing high selectivity in serous endometrial carcinomas. The gene is expressed very weekly in other benign conditions. HE4 as a biomarker has sensitivity of 86% (96% specialty) in early stage cancer, and 80% in late stage. All stages included, sensitivity of HE4 was reported at 67%, in comparison to CA125’s 40%. We are going to explore, whether HE4 as a stand-alone biomarker, or in combination with CA125 (R.O.M.A algorithm) and/or transvaginal ultrasound, performs better than CA125 alone. 184 pre and post-menopausal women were enrolled in the study, derived from the out-patient department of A’ University Obstetrics and Gynecology clinic of Papageorgiou General Hospital. All patients had suspicious ovarian tumor and were scheduled for surgery. According to our findings, protein HE4 is a useful diagnostic tool, which, although didn’t clearly surpass CA125 in all statistical categories, looks like an improved version of CA125, without the many false positive results, especially concerning benign tumors. When compared to CA125 (using both cut off levels, 70 and 150 pmol/L ), HE4 had less sensitivity (78.4% and 54.9% vs 86%) and negative prognostic value (91.6% and 85.2% vs 93,5%), but better specialty (90.2% and 99.3% vs 75.9%), diagnostic accuracy (86.96% and 86.96% vs 78.8%) and positive prognostic value (75.5% and 96.6% vs57.9%). HE4 was clearly superior when testing pro-menopausal women. When testing post-menopausal women, cut-off value of 150 pmol/L yielded better results. The differential diagnostic value of HE4 was better recorded at benign ovarial tumors, serous adenocarcinoma and endometrial canrcinoma. R.O.M.A shows superior sensitivity, bridging the diagnostic gaps of both HE4 and CA125 and is definitely the most user-friendly approach. When comparing biomarker HE4 and transvaginal ultrasonography, HE4 seems better. When the ultrasound test was performed by the non-specialized Doctoral candidate, sensitivity was 74.5%, specialty 85%, diagnostic accuracy 82.07%, positive prognostic value 65.5% and negative prognostic value 89. 7%, all lower than HE4 alone or part of R.O.M.A. The prognostic accuracy of the specialized ultrasonographist was better than HE4 and R.O.M.A (95.1% vs 80.4% and 86.96%) but less sensitive than R.O.M.A (88.2% vs 90.2%), but generally this method is deemed very subjective. Further studies may be required to establish a final universally accepted cut-off value for protein HE4.

Τα κακοήθη νεοπλάσματα της ωοθήκης αποτελούν το 3% όλων των καρκίνων στη γυναίκα, είναι η πέμπτη αιτία θανάτου από κακοήθη νεοπλασία και πρώτη του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος. Η φτωχή πρόγνωση οφείλεται στο ότι ο ωοθηκικός καρκίνος δε διαγιγνώσκεται προτού επεκταθεί πέρα από τις ωοθήκες. Η διαφορική διάγνωση των ωοθηκικών όγκων γίνεται με χρήση καρκινικών δεικτών (CA125) και διακολπικού υπερήχου. Ωστόσο, ο CA125 εμφανίζει χαμηλή ειδικότητα. Στη παρούσα διατριβή ερευνάται ο ρόλος της πρωτεΐνης HE4 ως καρκινικός δείκτης, στη προεγχειρητική διάγνωση ύποπτων όγκων ωοθήκης. Η πρωτεΐνη HE4 (Human ή Homo Sapiens Εpididymis protein 4) είναι μια εκκριτική γλυκοπρωτεΐνη. Το γονίδιο HE4 (WFDC2) βρέθηκε ως το πιο συχνά εκφραζόμενο γονίδιο σε ωοθηκικό καρκίνο, εμφανίζοντας υψηλή επιλεκτικότητα στον ορώδη και ενδομητριοειδή τύπο, έναντι άλλων καλοηθών παθήσεων στις οποίες παρουσιάζει ελάχιστη έκφραση. Η ευαισθησία του HE4 σε όλα τα στάδια καρκίνου ωοθηκών αναφέρεται ως 67%, με την αντίστοιχη ευαισθησία του CA125 στο 40%. Η υπόθεση που πρόκειται να ελεγχθεί στη παρούσα μελέτη είναι αν η μέτρηση των επιπέδων της πρωτεΐνης HE4 συμβάλλει στη καλύτερη προεγχειρητική διάγνωση των ωοθηκικών όγκων, ως μοναδική διαφορική εξέταση ή σε συνδυασμό με την διακολπική υπερηχογραφία και τον καρκινικό δείκτη CA125 (αλγόριθμος R.O.M.A). 184 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη και ήταν προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που προσήλθαν τη περίοδο 2011–2013 στα εξωτερικά ιατρεία της Α’ Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής ΑΠΘ, οι οποίες εμφάνισαν όγκο στις ωοθήκες και τελικά υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η πρωτεΐνη HE4 εμφανίζεται ως ένα ακριβές διαγνωστικό μέσο, που αν και δεν καταγράφει ξεκάθαρη υπεροχή σε όλες τις διαγνωστικές κατηγορίες έναντι των άλλων μεθόδων, συνολικά φαίνεται πως αξίζει να κατέχει θέση στη διαγνωστική φαρέτρα. Αποτελεί μια βελτιωμένη έκδοση του δείκτη CA125, χωρίς τα πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα, κυρίως στους καλοήθεις όγκους. Συγκρίνοντας το HE4 (με δύο τιμές cut-off 70 και 150 pmol/L) με το CA125 σε όλο το πληθυσμό, ο HE4 υπολείπεται στην ευαισθησία (78,4% και 54,9% έναντι 86%) και στην αρνητική προγνωστική αξία (91,6% και 85,2% έναντι 93,5%), όμως υπερέχει στην ειδικότητα (90,2% και 99,3% έναντι 75,9%), διαγνωστική ακρίβεια (86,96% και 86,96% έναντι 78,8%) και στη θετική προγνωστική αξία (75,5% και 96,6% έναντι 57,9%). Ο HE4 αποδίδει καλύτερα σε προεμμηνπαυσιακές γυναίκες. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες καλύτερα αποδίδει με cut-off 150 pmol/L. Η διαφοροδιαγνωστική αξία του HE4 αφορά κυρίως καλοήθεις επιθηλιακούς όγκους της ωοθήκης, το ορώδες αδενοκαρκίνωμα και τον ενδομητριωσικό καρκίνο. Το R.O.M.A γεφυρώνει τα διαγνωστικά κενά των HE4 και CA125, λαμβάνει υπ’ όψιν την ηλικία της ασθενούς και αποτελεί τη πιο απλή, εύχρηστη και ισορροπημένη διαγνωστική προσέγγιση. Η προσθήκη του HE4 διατηρεί υψηλά την ειδικότητα και ακρίβεια, ενώ η προσθήκη του CA125 βοηθάει να περιοριστεί η έκπτωση στην ευαισθησία. Ο HE4 υπερτερεί έναντι του διακολπικού υπερήχου. Όταν η διάγνωση έγινε από μη εξειδικευμένο ιατρό, με το πρωτόκολλο I.O.T.A, η ευαισθησία ήταν 74,5%, ειδικότητα 85%, διαγνωστική ακρίβεια 82,07%, αποτελέσματα όλα κατώτερα του HE4, είτε ως μοναδική εξέταση, είτε ως κομμάτι του R.O.M.A. Η προσθήκη διακολπικής υπερηχογραφικής εξέτασης στο δείκτη HE4 μόνο του, δεν βελτιώνει τη διαφορική διάγνωση περισσότερο από το R.O.M.A.