Σχέση των πολυμορφισμών του γονιδίου UGT1A με την τοξικότητα της ιρινοτεκάνης (CPT-11) σε Έλληνες ασθενείς σε συμπαγείς όγκους

Abstract

Uridine Glucuronosyltransferase (UGT) gene polymorphisms have been linked to irinotecan toxicity.UGT1A1 is the responsible enzyme for the detoxification of the active metabolite of the drug (SN-38) in the liver. UGT1A7 is believed to participate in the detoxification of SN-38 in the gut. UGT genepolymorphisms may lead to reduced transcription and activity of the enzymes and therefore reduceddetoxification of SN-38 and increased toxicity. During the last few years there has been a debate onwhether low doses of irinotecan can cause toxicity or not. Our purpose was to study the associationbetween UGT1A1*28, UGT1A7*2 and UGT1A7*3 polymorphisms and irinotecan toxicity in Greekpatients receiving low dose weekly irinotecan. Blood samples were collected by 46 patients. DNA wasextracted and UGT1A1 promoter and UGT1A7 exon 1 genotyping was carried out. Laboratory testsand physical examination were performed on regular basis for the assessment of toxicity. UGT1A1*28was significantly correlated with both hematologic and non-hematologic toxicity. Moreover, patientscarrying UGT1A7 polymorphisms, especially UGT1A7*3, had significant incidence of toxicity. Toconclude, UGT polymorphisms play a role in the toxicity of irinotecan even if the drug is administered inlow doses. Genotyping test may be a useful tool for the management of patients who are going toreceive irinotecan.

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου που κωδικοποιεί τις γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες έχουν συνδεθεί με την εμφάνιση τοξικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη. H UGT1A1 είναι το υπεύθυνο ένζυμο για την αδρανοποίηση του SN-38, του ενεργού μεταβολίτη του φαρμάκου, στο ήπαρ. ΗUGT1A7 θεωρείται ότι συμμετέχει στην αδρανοποίηση του SN-38 στο έντερο. Οι πολυμορφισμοί τουUGT είναι δυνατό να οδηγήσουν σε μειωμένη μεταγραφή και λειτουργικότητα των παραγόμενων ενζύμων και κατά συνέπεια σε μειωμένη απομάκρυνση του SN-38 και αυξημένη τοξικότητα. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει συζήτηση στην επιστημονική κοινότητα για το εάν οι χαμηλές δόσεις ιρινοτεκάνης μπορούν να προκαλέσουν τοξικότητα όπως οι υψηλές. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της σχέσης ανάμεσα στους πολυμορφισμούς UGT1A1*28, UGT1A7*2 και UGT1A7*3 και την τοξικότητα της ιρινοτεκάνης σε Έλληνες ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή εβδομαδιαία δόση του φαρμάκου. Συλλέχθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος από 46 ασθενείς. Έγινε απομόνωση του DNAκαι ακολούθησε γονιδιακός έλεγχος στην περιοχή του εκκινητή του UGT1A1 γονιδίου και στο εξώνιο 1 του UGT1A7 γονιδίου. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν τακτικά κλινικά και εργαστηριακά προκειμένου να αξιολογείται η εμφάνιση τοξικότητας. Ο πολυμορφισμός UGT1A1*28 συσχετίστηκε σημαντικά τόσο με την εμφάνιση αιματολογικής όσο και μη αιματολογικής τοξικότητας. Οι πολυμορφισμοί του UGT1A7,ιδιαίτερα ο UGT1A7*3, επίσης συσχετίστηκαν με την εμφάνιση τοξικότητας. Συμπερασματικά, οι πολυμορφισμοί των γονιδίων που κωδικοποιούν τις γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες παίζουν ρόλο στην εμφάνιση τοξικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη, ακόμα και όταν το φάρμακο χορηγείται σε χαμηλές δόσεις. Η διενέργεια γενετικού ελέγχου πριν την έναρξη της θεραπείας με ιρινοτεκάνη θα μπορούσε να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στα χέρια του κλινικού ιατρού.