Ανίχνευση γενετικών επιδράσεων στην εκδήλωση ενδοφαινοτύπων για μείζονες ψυχικές διαταραχές στο γενικό πληθυσμό

Abstract

Impairment of cognitive functioning is often observed among patients with psychiatric disorders and represents an endophenotype with potential usefulness for genetic studies. It has been hypothesized that psychotic disorders (i.e. schizophrenia, bipolar disorder) and cognitive ability share common genetic determinants. In the present study, an association between known genetic risk variants for psychotic disorders and cognitive function was investigated in a large sample of young healthy adults from the Greek general population (n=2130, mean age: 22 years), recruited by the Athens Study of Psychosis and Incidence of Schizophrenia (ASPIS). Moreover, a genome-wide association study (GWAS) was conducted for candidate cognitive and behavioral endophenotypes of psychotic disorders and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). A total of ~5.5M single nucleotide polymorphisms (SNPs) across the genome were examined after appropriate genotype imputation using the 1000 Genomes Project panel as a reference. Linear regression models adjusted for age and years of education were applied to test for genotype - phenotype associations. Follow-up replication analyses were attempted in an independent cohort of young males (n=825) and a clinical sample of 580 patients with schizophrenia with comparable cognitive measures in order to validate top ranked genetic associations. Genome-wide complex trait (GCTA) analysis was also performed to estimate the heritability of all phenotypes based on genome-wide SNP data. A polygenic risk score derived from multiple common SNPs increasing schizophrenia and ADHD susceptibility, as shown in large GWAS meta-analyses, was significantly correlated with weaker cognitive function in the ASPIS, in particular working memory (WM) performance. Substantial heritability estimates were noted for WM, sustained attention and visual fixation phenotypes. In addition, SNPs within genes expressed in the human brain and involved in synaptic neurotransmission were significantly associated with cognitive performance and personality traits, such as schizotypy and impulsivity in young adulthood. Summarizing, in accordance with previously reported findings from healthy populations, these results suggest that common genetic variation explains a significant proportion of cognitive phenotypic variance in the general population and that genetic risk variation for psychosis and ADHD influence human cognition. Further, the GWAS results implicated biologically relevant genetic loci encoding protein targets involved in synaptic functioning that might affect cognitive ability and personality traits relevant to psychotic disorders.

Ανεπάρκεια των νοητικών λειτουργιών παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με ψυχικές διαταραχές και θεωρείται χρήσιμος ενδοφαινότυπος σε μελέτες στις οποίες εξετάζονται γενετικές επιδράσεις. Έχει υποτεθεί πως οι ψυχωσικές διαταραχές (π.χ σχιζοφρένεια, διπολική διαταραχή) και η νοητική ικανότητα μοιράζονται κοινές γενετικές επιρροές. Στην παρούσα ερευνητική μελέτη πραγματοποιήθηκε διερεύνηση της επιρροής γενετικών παραλλαγών που σχετίζονται με ωυχικές διαταραχές στη νοητική λειτουργία ενός μεγάλου δείγματος νεαρών υγιών ατόμων από τον Ελληνικό γενικό πληθυσμό (n=2130, μέση ηλικία: 22 έτη), το οποίο συλλέχθηκε στα πλαίσια της ερευνητικής μελέτης ASPIS (Athens Study of Psychosis and Incidence of Schizophrenia). Επίσης, διενεργήθηκε γενετική μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS) για υποψήφιους νοητικούς και συμπεριφορικούς ενδοφαινότυπους των ψυχωσικών διαταραχών και της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ). Συνολικά, περίπου 5.5 εκατομμύρια απλοί νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) σε όλη την έκταση του γονιδιώματος εξετάστηκαν ύστερα από κατάλληλο γονοτυπικό προσδιορισμό, χρησιμοποιώντας ως υπόδειγμα δεδομένα της μελέτης 1000 Genomes Project. Μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένα στην ηλικία και τα χρόνια εκπαίδευσης πραγματοποιήθηκαν για τον καθορισμό συσχετίσεων μεταξύ γονοτύπων και φαινότυπου. Σε ακόλουθες αναλύσεις επιχειρήθηκε η τεκμηρίωση των ισχυρότερων γενετικών συσχετίσεων σε ένα ανεξάρτητο δείγμα νεαρών υγιών ανδρών (n=825) καθώς και σε ένα κλινικό δείγμα 580 ασθενών με σχιζοφρένεια, για τα οποία ήταν διαθέσιμες μετρήσεις της νοητικής λειτουργίας. Ακόμη, πραγματοποιήθηκε γενωμική ανάλυση σύνθετων φαινοτύπων (GCTA) βασιζόμενη σε πολυμορφισμούς από ολόκληρο το γονιδίωμα για την εκτίμηση της κληρονομησιμότητας των φαινοτύπων. Οι πολυγονιδιακοί δείκτες που προκύπτουν από πολλαπλούς πολυμορφισμούς οι οποίοι αυξάνουν τον κίνδυνο νόσησης από σχιζοφρένεια και ΔΕΠΥ συσχετίστηκαν σημαντικά με νοητικές αδυναμίες στο δείγμα ASPIS, που αφορούν ειδικότερα τη λειτουργική μνημονική επίδοση. Αξιόλογες εκτιμήσεις κληρονομησιμότητας εντοπίστηκαν για τη λειτουργική μνημονική ικανότητα, την ικανότητα εστιασμένης προσοχής και την ικανότητα οπτικής προσήλωσης. Επιπροσθέτως, πολυμορφισμοί σε γονίδια που εκφράζονται στον ανθρώπινο εγκέφαλο και εμπλέκονται στη συναπτική νευροδιαβίβαση βρέθηκαν να συσχετίζονται σημαντικά με τις νοητικές επιδόσεις και γνωρίσματα της προσωπικότητας όπως η σχιζοτυπία και ο παρορμητισμός σε ενήλικα άτομα νεαρής ηλικίας. Συνοψίζοντας, σε ακολουθία με ευρήματα παλαιοτέρων μελετών σε υγιείς πληθυσμούς, τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας προτείνουν πως ένα σημαντικό ποσοστό της φαινοτυπικής διακύμανσης των νοητικών επιδόσεων στο γενικό πληθυσμό μπορεί να εξηγηθεί από τους κοινούς γενετικούς πολυμορφισμούς και επιπλέον γενετικοί παράγοντες κινδύνου νόσησης από σχιζοφρένεια και ΔΕΠΥ επηρεάζουν την ανθρώπινη νοητική λειτουργία. Επίσης, τα αποτελέσματα της γενετικής ανάλυσης συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος ενοχοποιούν πρωτεινικά προιόντα τα οποία συμμετέχουν στη λειτουργία των συνάψεων, στη νοητική ικανότητα και σε γνωρίσματα της προσωπικότητας που σχετίζονται με ψυχικές διαταραχές.