Η επίδραση της ροσουβαστατίνης στην αρτηριακή λειτουργία και στους δείκτες φλεγμονής και θρόμβωσης σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία

Abstract

Introduction: Familial hypercholesterolemia (FH) and familial combined hyperlipidemia (FCH) are common hereditary dyslipidemias which are related to increased cardiovascular risk. Indexes of arterial function (arterial stiffness, reflected waves and endothelial function) and subclinical atherosclerosis (carotid wall thickness) are recognized predictors of cardiac outcomes. In this study, we evaluated the effect of the above dyslipidemias on arterial function and structure; we also investigated the efficacy of long-term treatment with rosuvastatin and the its effects on arterial properties.Methods: This study is comprised of 2 substudies. In the 1st case-control substudy, we enrolled 99 FH patients, 110 FCH patients and 61 normolipidemic controls and explored differences in arterial function (endothelium-dependent vasodilation of brachial artery –FMD-, carotid-femoral pulse wave velocity –PWV-, central augmentation index –AIx@75) and arterial structure (carotid intima-media thickness –ΙΜΤ) and correlations with lipid levels and inflammatory indexes. In the 2nd longitudinal substudy, we explored the changes of the above arterial parameters in 36 FH patients and 34 FCH patients at least 6 months and at least 1 year after starting treatment with rosuvastatin, and determinants of those changes were investigated. Importantly, none of the patients were taking statins or had other risk factors at enrollment.Results: Both FH and FCH patients had impaired arterial function (increased arterial stiffness and reflected waves, endothelial dysfunction) and subclinical carotid atherosclerosis compared with the normolipidemic subjects. FCH patients had also activation of subclinical inflammation. Rosuvastatin improved indexes of arterial function and structure in both FH and FCH patients. Arterial stiffness was decreased and endothelial dysfunction and carotid atherosclerosis improved with rosuvastatin. Rosuvastatin significantly also improved the levels of ‘classical’ lipids (total, LDL and HDL cholesterol and triglycerides), but those lipid changes had no correlation with arterial changes. In contrast, duration and intensity of treatment (dose x duration product) and biochemical variables such as CRP, apolipoproteins A1 and Β and lipoprotein A were determinants of the rosuvastatin induced improvement of arterial properties.Conclusions: The present study shows that FH and FCH patients have impaired arterial properties and subclinical atherosclerosis. Inflammatory activation plays a role in FCH patients. Rosuvastatin improves lipid levels and also improves arterial properties in both populations. The degree of arterial changes induced by rosuvastatin is not adequately determined by the changes of ‘classical’ lipids. On the other hand, the duration/intensity of treatment and also the change of inflammatory markers and ‘novel’ lipid variables seem to partly explain the observed arterial changes. These findings may have potential implications on the treatment of patients with hereditary dyslipidemias, given that arterial structure and function comprises a strong predictor of cardiovascular risk.

Εισαγωγή: Η ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) και η οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (FCH) αποτελούν τις συχνότερες κληρονομικές δυσλιπιδαιμίες και συνδυάζονται από αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Οι λειτουργικές ιδιότητες των αρτηριών (αρτηριακή σκληρία, ανακλώμενα κύματα και ενδοθηλιακή λειτουργία) και η υποκλινική αθηροσκλήρωση (πάχος καρωτιδικού τοιχώματος) αποτελούν τεκμηριωμένους προγνωστικούς δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθούν οι επιδράσεις των παραπάνω κληρονομικών δυσλιπιδαιμιών στη λειτουργικότητα και τη δομή των αρτηριών, και να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας με ροσουβαστατίνη και η επίδρασής της στις αρτηριακές ιδιότητες.Μέθοδοι: Η παρούσα μελέτη αποτελείται από 2 υπομελέτες. Στην 1η συγχρονική υπομελέτη, αξιολογήθηκαν οι διαφορές ανάμεσα σε 99 ασθενείς με FH, 110 ασθενείς με FCH και 61 νορμολιπιδαιμικά υγιή άτομα ως προς τους δείκτες αρτηριακής λειτουργίας (ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου –FMD-, καρωτιδομηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος –PWV-, κεντρικός δείκτης ενίσχυσης ανακλώμενων κυμάτων –AIx@75) και αρτηριακής δομής (πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων –ΙΜΤ) και οι συσχετίσεις των δεικτών αυτών με επίπεδα λιπιδίων και δείκτες φλεγμονής και θρόμβωσης. Στη 2η υπομελέτη, αξιολογήθηκε η μεταβολή των παραπάνω αρτηριακών παραμέτρων σε 36 ασθενείς με FH και σε 34 ασθενείς με FCH τουλάχιστον 6 μήνες και τουλάχιστον 12 μήνες μετά από την έναρξη αγωγής με ροσουβαστατίνη, και αναζητήθηκαν οι παράγοντες που ερμηνεύουν τις παρατηρούμενες μεταβολές. Να σημειωθεί ότι κανένας από τους ασθενείς δεν ελάμβανε στατίνη και δεν είχε άλλο παράγοντα κινδύνου κατά την είσοδο στη μελέτη.Ευρήματα: Τόσο οι ασθενείς με FH όσο και αυτοί με FCH έχουν επηρεασμένη αρτηριακή λειτουργικότητα (αύξηση της αορτικής σκληρίας και των ανακλώμενων κυμάτων, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία), αλλά και σημαντική αύξηση της υποκλινικής αθηροσκλήρωσης των καρωτίδων συγκριτικά με τους νορμολιπιδαιμικούς. Οι ασθενείς με FCH είχαν ενεργοποίηση των μηχανισμών υποκλινικής φλεγμονής. Σημαντική ήταν η επίδραση της ροσουβαστατίνης στη βελτίωση των αρτηριακών λειτουργικών και δομικών παραμέτρων τόσο στους ασθενείς με FH όσο και σε αυτούς με FCH. Η αρτηριακή σκληρία ελαττώθηκε, ενώ τόσο η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία όσο και η υποκλινική αθηροσκλήρωση των καρωτίδων υποστράφηκαν και στις δύο ομάδες πληθυσμών. Η ροσουβαστατίνη βελτίωσε σημαντικά τα επίπεδα κλασικών λιπιδίων (ολική, LDL και HDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια), χωρίς όμως να υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις με τις αρτηριακές μεταβολές. Αντιθέτως, σημαντικό ρόλο στη βελτίωση των αρτηριακών παραμέτρων φαίνεται να παίζουν η διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη, η ένταση αυτής (όπως εκφράζεται με το γινόμενο δόσης του φαρμάκου επί το χρόνο θεραπείας), αλλά και βιοχημικοί παράγοντες όπως η CRP, οι απολιποπρωτεΐνες Α και Β και η λιποπρωτεΐνη α.Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με FH ή FCH έχουν επηρεασμένη αρτηριακή λειτουργικότητα και υποκλινική αθηροσκλήρωση. Σημαντικός είναι ο ρόλος της υποκλινικής φλεγμονής στους ασθενείς με FCH. Η ροσουβαστατίνη βελτιώνει σημαντικά τα επίπεδα των λιπιδίων και στους 2 πληθυσμούς, και επιπλέον βελτιώνει τις αρτηριακές λειτουργικές και δομικές παραμέτρους. Το μέγεθος των ευνοϊκών αυτών μεταβολών δεν ερμηνεύεται επαρκώς από τις μεταβολές των κοινών λιπιδίων, και φαίνεται ότι (χοληστερόλη –ολική, LDL, HDL- και τριγλυκερίδια), ενώ αντίθετα σημαντικό ρόλο έχουν η διάρκεια/ένταση της θεραπείας, όπως και οι μεταβολές δεικτών φλεγμονής και ‘νεότερων’ λιπιδαιμικών παραμέτρων. Τα ευρήματα αυτά έχουν δυνητική κλινική σημασία για τη θεραπεία ασθενών με κληρονομικές δυσλιπιδαιμίες, καθώς η αρτηριακή λειτουργία αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη του καρδιαγγειακού κινδύνου.