Ο ρόλος των πολυκυστινών στην καρκινογένεση

Abstract

Polycystin-1 and polycystin-2 (PC1, PC2) constitute a subset of proteins, which are expressed in a variety of epithelial cells and decisively participate in the pathogenesis of autosomal dominant polycystic kidney disease. PC1 and PC2 function as mechanosensors by regulating the respective cellular response and participate in homeostasis of dominant cellular properties that are being imlaired in cancer cells, therefore suggesting a biological contribution in invasion and metastasis. The aim of the study was to investigate for the first time the role of PC1 and PC2 in carcinogenesis using as a model colorectal cancer (CRC), a common and well-studied malignancy of both genders worldwide. The present study was conducted in three aspects. At first, we investigated the impact of the modification of PC1 and PC2 expression and activity in basic features of cancer cells in CRC cell lines in vitro. Subsequently, we evaluated the impact of PC1 inhibition in human CRC tumor xenografts and eventually we performed a thorough evaluation of PC1 and PC2 expression in 190 human CRC tumors.PC1 overexpression promoted epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in poorly differentiated cells and its inhibition reduced CRC cell viability, while PC2 overexpression resulted in activation of key-substrates of the mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway. Inhibition of PC1 in CRC xenografts showed a trend of enhanced tumor necrosis suppressing EMT and reducing the resistance of the apoptotic process. Furthermore, the increased expression of PC1 and PC2 in CRC patients was associated with adverse clinical and pathologic parameters for the patients (mucinous, poorly differentiated carcinomas with increased depth of filtration and higher chance of relapse), highlighting PC1 as an independent prognostic factor of reduced disease-free survival.In conclusion, PC1 and PC2 constitute two novel cancer-associated molecules acting as putative oncogenes. Polycystins become associated with parameters that form an aggressive tumor phenotype in CRC, emerging as new prognostic factors in CRC pathogenesis.

Οι πολυκυστίνες 1 και 2 (PC1, PC2) είναι πρωτεΐνες που εκφράζονται σε πολλά είδη επιθηλιακών κυττάρων, συμμετέχοντας αιτιολογικά στην παθογένεια της αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών. Λειτουργούν ως μηχανο-αισθητήρια μόρια που ρυθμίζουν την κυτταρική απόκριση και διαθέτουν ομοιοστατικό ρόλο σε βασικές λειτουργίες του κυττάρου που διαταράσσονται κατά την ογκογένεση, πιθανολογώντας τη βιολογική συμμετοχή τους κυρίως στις διαδικασίες επέκτασης και μετάστασης του όγκου. Στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση για πρώτη φορά του ρόλου των πολυκυστινών στην καρκινογένεση χρησιμοποιώντας ως μοντέλο τον ορθοκολικό καρκίνο (ΟΚΚ), που είναι μια συχνή κακοήθεια και στα δύο φύλα αρκετά καλά μελετημένη και ιεραρχικά δομημένη.Η διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε σε τρεις άξονες. Ο πρώτος περιλαμβάνει τη μελέτη της επίπτωσης της τροποποίησης της έκφρασης και της ενεργότητας των PC1 και PC2 (υπερέκφραση, αναστολή) σε βασικές ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων ΟΚΚ σε κυτταρικές καλλιέργειες. Ο δεύτερος τη μελέτη της επίπτωσης της τροποποίησης της ενεργότητας της PC1 στην ανάπτυξη ανθρώπινων όγκων ΟΚΚ σε ξενομοσχεύματα ποντικιών και ο τρίτος την ενδελεχή διερεύνηση της έκφρασης των δύο πρωτεϊνών σε ιστούς ασθενών με ΟΚΚ.Η υπερέκφραση της PC1 προάγει την επιθηλιο-μεσεγχυματική μετατροπή (ΕΜΜ) στα κύτταρα χαμηλής διαφοροποίησης και η αναστολή της μειώνει την βιωσιμότητα των κυττάρων ΟΚΚ, ενώ η υπερέκφραση της PC2 έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση βασικών υποστρωμάτων του σηματοδοτικού μονοπατιού mTOR (mammalian target of rapamycin). Η αναστολή της PC1 στα ξενομοσχεύματα ΟΚΚ δείχνει τάση νέκρωσης των όγκων, καταστολής της ΕΜΜ και μείωσης στην αντίσταση της αποπτωτικής διαδικασίας. Παράλληλα, η αυξημένη έκφραση των PC1 και PC2 σε 190 ασθενείς με ΟΚΚ συσχετίστηκε με δυσμενείς κλινικοπαθολογικές παραμέτρους για τους ασθενείς (βλεννώδη καρκινώματα, χαμηλή διαφοροποίηση, αυξημένο βάθος διήθησης, υψηλότερη πιθανότητα υποτροπής) με την PC1 να αναδεικνύεται ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας μειωμένης επιβίωσης ελεύθερης νόσου.Συμπερασματικά, οι PC1 και PC2 αποτελούν δύο νέα μόρια της καρκινογένεσης που δρουν ως «ογκογονίδια», εμπλέκονται σε παθολογικούς μηχανισμούς ανάπτυξης επιθετικού φαινοτύπου στον ΟΚΚ και μπορούν να αποτελέσουν νέους προγνωστικούς δείκτες της νόσου.