Η επίδραση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης-ΙΙ στη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου σακχαροδιαβητικών ασθενών

Abstract

A)Aim: To test the impact of telmisartan (an angiotensin receptor blocker: ARB) on ultrasound and biochemical parameters of the vascular endothelium and the diastolic properties of the left ventricle (LV) in normotensive patients with type 2 diabetes. Telmisartan’s effect was assessed in comparison with the analogue effect of ramipril (an ACE-inhibitor: ACE-I), as well as their combination on the same parameters of the aforesaid patients.B)Methods: Fourty-four patients were recruited in this prospective, randomized, double-blind, cross-over trial. Exclusion criteria included a history of hypertension, coronary or peripheral artery disease, severe valvulopathy, pulmonary hypertension, left ventricular (LV) hypertrophy, heart or renal failure and poorly controlled diabetes (glycated hemoglobin >7.5%). Furthermore, patients should abstain from drugs with a potential confounding effect on the endothelial function (i.e. ACE-inhibitors, ARBs, statins, folic acid) throughout the study and 6 months prior to it.All patients randomly received one of the following therapeutic regimens for a period of 3 months: a) ramipril 2.5mg/daily plus placebo, b) telmisartan 40mg/daily plus placebo, c) combination treatment of ramipril 2.5mg and telmisartan 40mg daily. Following the completion of the therapeutic trimester, a 2-week wash-out period intervened and subsequently all patients were randomly crossed-over to one of the 2 remaining alternative regimens. Finally, after 2 more weeks for wash-out they were put on the last regimen. A detailed medical history was obtained and a thorough physical examination and an electrocardiogram were done at baseline. In the beginning of the study and at the end of every therapeutic trimester (i.e. 0, 3, 6, 9 months) the brachial artery Flow-Mediated Dilation (FMD) and the echocardiographic LV diastolic indices were assessed. At the same time, blood draws for inflammatory, oxidative, fibrinolytic-coagulation markers, adipokines and other biochemical factors were obtained. C)Results: Both ramipril and telmisartan improved the endothelial function (increased the FMD) and the diastolic indices of the LV, with the former drug being more effective than the latter. Both drugs had a favorable impact on the inflammatory burden and the level of oxidative stress. From paired statistical analysis, it was shown that telmisartan increased the serum levels of the cardio-protective adiponectin, whereas ramipril did not. Furthermore, telmisartan, as compared to ramipril, caused greater decline in the serum levels of BNP. On the contrary, the reversal of the fibrinolytic-coagulation imbalance was better with ramipril than telmisartan, mainly due to the increase of serum t-PA levels. Combination treatment increased the serum levels of adiponectin and caused greater reduction in plasma BNP levels, as compared to ramipril alone. On the other hand, the anti-oxidant properties and the restoration of the fibrinolytic-coagulation balance were better when combining ramipril with telmisartan than with monotherapy with telmisartan. Combination treatment resulted in greater increase of the FMD and improvement of the echocardiographic diastolic indices of LV. The prevalence of LV diastolic dysfunction in these asymptomatic normotensive diabetic patients, which by many researchers is considered to be the first stage of the diabetic cardiomyopathy, declined to 36% with combination therapy as compared to 67% at baseline and 50% and 43% with ramipril and telmisartan respectively. D) Conclusions: Both ramipril and telmisartan have salutary effects on the vascular endothelial function and the diastolic properties of the LV in diabetic patients, whereas combination therapy yields better results than either drug alone. This is accomplished through their potent pleiotropic and particularly anti-inflammatory and anti-oxidant properties, as they were recorded in our study. The different mechanisms of action between telmisartan and ramipril that were shown in our study probaply account for telmisartan’s superiority over ramipril.

Α) Σκοπός: Η διερεύνηση της επίδρασης του αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-ΙΙ (ΑΥΑ) τελμισαρτάνη σε υπερηχογραφικές και βιοχημικές παραμέτρους της αγγειακής ενδοθηλιακής λειτουργίας, καθώς και σε υπερηχοκαρδιογραφικούς δείκτες διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (ΑΚ) σε πληθυσμό νορμοτασικών ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Η μελέτη προέβλεπε τον συγκριτικό έλεγχο της δράσης της τελμισαρτάνης με την αντίστοιχη δράση της ραμιπρίλης (ενός α-ΜΕΑ), όπως και του συνδυασμού τους στις προαναφερθείσες παραμέτρους των υπό εξέταση ασθενών.Β) Υλικό- Μέθοδοι: Σαραντα-τέσσερεις ασθενείς εντάχθηκαν σε αυτή την προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη και διασταυρούμενη μελέτη. Υπέρταση, στεφανιαία νόσος, περιφερική αγγειοπάθεια, σοβαρή καρδιοπάθεια (καρδιακή ανεπάρκεια, βαλβιδοπάθεια, περικαρδιακή συλλογή, πνευμονική υπέρταση ή υπερτροφία ΑΚ), νεφρική ανεπάρκεια ή πλημμελώς ελεγχόμενος διαβήτης (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη > 7.5%) αποτέλεσαν κριτήρια αποκλεισμού από την μελέτη. Eπιπλέον, οι ασθενείς απείχαν από τη χρήση φαρμάκων με πιθανή επίδραση στο ενδοθήλιο (πχ. ασπιρίνη, φυλλικό οξύ, στατίνες, α-ΜΕΑ ή ΑΥΑ) σε όλη τη διάρκεια καθώς και 6 μήνες πριν από την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια για ενσωμάτωση στην μελέτη έλαβαν, μετά από τυχαιοποίηση, για χρονικό διάστημα 3 μηνών, ένα από τα 3 πιο κάτω φαρμακευτικά σχήματα: α) ραμιπρίλη 2.5mg/ημέρα και εικονικό φάρμακο, β) τελμισαρτάνη 40mg/ημέρα και εικονικό φάρμακο ή γ) συνδυασμό ραμιπρίλης 2.5mg και τελμισαρτάνης 40mg/ημέρα. Μετά την ολοκλήρωση της τρίμηνης αγωγής ακολουθούσε διάστημα 15 ημερών για έκπλυση της δράσης του φαρμάκου. Ακολούθως, οι συμμετέχοντες έλαβαν και πάλι μετά από τυχαιοποίηση, για άλλους 3 μήνες ένα από τα 2 εναπομείναντα σχήματα. Τέλος, μετά την ολοκλήρωση του 2ου φαρμακευτικού τριμήνου και αφού και πάλι μεσολαβούσε περίοδος 15 ημερών για έκπλυση της δράσης του φαρμάκου, όλοι οι ασθενείς τοποθετούνταν για 3 ακόμη μήνες στο τελευταίο 3ο σχήμα. Ενδελεχής κλινική εξέταση και λεπτομερές ιστορικό, καθώς και ηλεκτροκαρδιογράφημα γινόταν σε όλους τους ασθενείς στην έναρξη της μελέτης. Στην έναρξη της μελέτης και στο τέλος κάθε θεραπευτικού τριμήνου (0, 3, 6 και 9 μήνες) γινόταν έλεγχος της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής της βραχιονίου αρτηρίας (FMD) και των υπερηχοκαρδιογραφικών διαστολικών δεικτών της ΑΚ, ενώ ταυτόχρονα λαμβάνονταν δείγματα αίματος για παρακολούθηση των μεταβολών φλεγμονωδών, οξειδωτικών, ινωδολυτικών-προπηκτικών και άλλων βιοχημικών δεικτών. Γ) Αποτελέσματα: Τόσο η τελμισαρτάνη όσο και η ραμιπρίλη βελτίωσαν την λειτουργία του ενδοθηλίου (αύξησαν σημαντικά το FMD) και τους διαστολικούς δείκτες της ΑΚ, με την πρώτη να υπερτερεί σημαντικά έναντι της δεύτερης. Τα 2 φάρμακα είχαν μια ομοιόμορφα ευνοϊκή επίδραση στο φλεγμονώδες και οξειδωτικό φορτίο. Από τις κατά ζεύγη συγκρίσεις των υπολοίπων βιοχημικών παραμέτρων διαφάνηκε ότι η τελμισαρτάνη, σε αντίθεση με την ραμιπρίλη, αύξησε τα επίπεδα της καρδιοπροστατευτικής αδιπονεκτίνης και ελάττωσε σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό τα επίπεδα του ΒΝΡ στο πλάσμα. Στον αντίποδα, η αποκατάσταση του ινωδολυτικού προφίλ ήταν ευνοϊκότερη με τη ραμιπρίλη, κυρίως λόγω της μεγαλύτερης αύξησης των επιπέδων του t-PA στο πλάσμα. Η συνδυασμένη αγωγή υπερείχε έναντι της ραμιπρίλης στην αύξηση των επιπέδων της αδιπονεκτίνης και την ελάττωση των επιπέδων του ΒΝΡ και έναντι της τελμισαρτάνης στην βελτίωση των ινωδολυτικών ιδιοτήτων (αύξηση t-PA) και την μείωση της οξειδωμένης LDL-χοληστερόλης (Ox-LDL). Επιπλέον, με την συγχορήγηση καταγράφηκε μεγαλύτερη αύξηση του FMD και μεγαλύτερη ελάττωση της συχνότητας διαστολικής δυσλειτουργίας της ΑΚ (ΔΔΑΚ). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι στην έναρξη της μελέτης μας ο επιπολασμός της ΔΔΑΚ στον πληθυσμό των ασυμπτωματικών, νορμοτασικών διαβητικών ασθενών βρέθηκε να είναι 67%. Το ποσοστό ΔΔΑΚ, που από αρκετούς ερευνητές θεωρείται το αρχικό στάδιο της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας, ελαττώθηκε στο 36% με την συνδυασμένη θεραπεία, έναντι ελάττωσης στο 50% και 43% με ραμιπρίλη και τελμισαρτάνη αντίστοιχα. Δ) Συμπεράσματα: Τόσο η τελμισαρτάνη όσο και η ραμιπρίλη βελτιώνουν την λειτουργικότητα του αγγειακού ενδοθηλίου και αποκαθιστούν την διαστολική δυσλειτουργία της ΑΚ, ενώ η συνδυασμένη αγωγή φαίνεται πιο αποτελεσματική από κάθε μονοθεραπεία. Αυτό πιθανότατα επιτυγχάνεται λόγω της ισχυρής αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης της τελμισαρτάνης και της ραμιπρίλης, όπως αυτή καταγράφηκε σε αυτή τη μελέτη. Επιπλέον, τα ευρήματα μας ανέδειξαν και σημαντικές διαφορές στους πιθανούς μηχανισμούς δράσης αυτών των φαρμάκων. Ο βαθμός συσχέτισης των συγκεκριμένων μηχανιστικών ευρημάτων της μελέτης μας με την παρατηρηθείσα μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της τελμισαρτάνης σε λειτουργικό επίπεδο χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.