Ίνωση του μυοκαρδίου και διαταραχές του καρδιακού ρυθμού σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

Abstract

Hypertrophic cardiomyopathy is the most common inherited cardiomyopathy. Although in the past it has been associated with increased prevalence of arrhythmic events, particularly sudden cardiac death, newer data suggested that only a subset of the HCM population was in high risk. In this subset, the decision for defibrillator implantation can be lifesaving. This is made on the basis of established risk factors or a score that quantifies 5 year risk of sudden cardiac death. Both approaches have significant disadvantages. The former is hampered by low specificity exposing patients to the unnecessary burden of an implanted defibrillator and its associated complications, the latter is not yet validated against large prospective cohorts. Therefore, the need for more accurate risk stratification dictates the development of novel, more accurate indices of increased arrhythmic risk. Myocardial fibrosis poses as such an index, bearing strong pathophysiological associations with arrhythmogenesis. Cardiac magnetic resonance with gadolinium administration, apart from providing high resolution assessment of cardiac anatomy, allows for the qualitative and quantitative delineation of fibrosis in vivo. A series of studies have shown that fibrosis correlates with rhythm disturbances in HCM patients, however results appear unequivocal. Subsequently, myocardial fibrosis detected by late gadolinium enhancement is not yet widely utilized in the risk stratification of HCM patients. The purpose of this study was to evaluate the potential associations of myocardial fibrosis with a wide spectrum of rhythm disturbances in an unselected HCM population. Patients included were diagnosed with HCM based on the presence of left ventricular hypertrophy >13 mm on any imaging modality. They underwent extensive clinical and laboratory investigations, as part of a protocol applied by the 1st Cardiology Department Cardiomyopathy laboratory (detailed personal and family history, echocardiography, 24-hour Holter monitoring and cardiac magnetic resonance with gadolinium administration). Both presence and extent of myocardial fibrosis were analyzed with regards to association with non-sustained ventricular tachycardia and atrial fibrillation, as well as major arrhythmic events, particularly appropriate cardioverter therapy and sudden death. Bradyarrhythmia analysis was deferred due to the rarity of conduction disease in HCM. Fibrosis was significantly associated with ventricular arrhythmias. Non-sustained ventricular tachycardia was significantly more frequent in patients with fibrosis. Extent of late gadolinium enhancement >12% of left ventricular mass was associated with a 7-fold increase in detecting non-sustained ventricular tachycardia. At the same time, myocardial fibrosis was also associated with increased wall thickness. Co-existence of those risk factors more frequently stratified patients with late enhancement at a high risk stratum. During a mean follow up period of 70 months, few patients developed any of the arrhythmic endpoints, as expected by the natural history of HCM. Nonetheless, the extent of fibrosis, especially when >6% of left ventricular mass, was associated with development of the compound arrhythmic endpoint. Contrary to that, patients with fibrosis <6% presented with similar event free survival as patients without fibrosis. This generates the hypothesis that minor fibrosis, may not increase arrhythmogenicity, while extensive fibrosis may be associated with increased risk of arrhythmic events in the HCM population.

Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (YMK) είναι η συχνότερη κληρονομούμενη μυοκαρδιοπάθεια. Αν και στο παρελθόν η διάγνωση της συνδυάστηκε με αυξημένες πιθανότητες εκδήλωσης αρρυθμικών συμβαμάτων, προεξαρχόντως αιφνιδίου θανάτου, νεότερα δεδομένα κατέδειξαν πως ένα μικρό ποσοστό ασθενών είναι πραγματικά υψηλού κινδύνου για την εκδήλωσή τους, όπου και η εμφύτευση απινιδωτή αποτελεί σωτήρια επιλογή. Η διάκριση των ασθενών αυτών γίνεται με χρήση καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου ή ενός νεότερου μοντέλου που ποσοτικοποιεί την πιθανότητα αιφνιδίου θανάτου στα 5 έτη. Η χρήση παραγόντων κινδύνου πλήττεται από χαμηλή ευαισθησία οδηγώντας σε εμφυτεύσεις απινιδωτών χωρίς ουσιαστικό όφελος και με τον επιπρόσθετο κίνδυνο επιπλοκών, ενώ η αξία του SCD Score-HCM δεν έχει ακόμη επικυρωθεί σε μεγάλες προοπτικές μελέτες. Έτσι, επιβάλλεται η αναζήτηση νεότερων δεικτών σχετιζόμενων με την αρρυθμογένεση. Η μυοκαρδιακή ίνωση αποτελεί έναν υποσχόμενο δείκτη καθώς παθοφυσιολογικά συνδέεται με την αρρυθμογένεση. Η μαγνητική τομογραφία καρδιάς, προσφέρει εξαιρετική ευκρίνεια και διακριτική ικανότητα στη διερεύνηση της καρδιακής ανατομίας και παρέχει ακριβή ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισμό της μυοκαρδιακής ίνωσης in vivo μέσω καθυστερημένου εμπλουτισμού με γαδολίνιο. Σειρά μελετών κατέδειξε συσχέτιση της ίνωσης με άλλοτε άλλες διαταραχές ρυθμού, αλλά τα δεδομένα παραμένουν αντικρουόμενα. Έτσι, η χρήση του καθυστερημένου εμπλουτισμού με γαδολίνιο δεν αποτελεί ακόμη κομμάτι της διαστρωμάτωσης κινδύνου για ασθενείς με ΥΜΚ. Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τη συσχέτιση της μυοκαρδιακής ίνωσης με την εκδήλωση διαταραχών ρυθμού σε μη επιλεγμένο πληθυσμό ΥΜΚ. Οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν διεγνώσθησαν βάσει ύπαρξης υπερτροφίας αριστερής κοιλίας >13mm με οποιαδήποτε απεικονιστική τεχνική. Διενεργήθηκε εκτενής κλινικός και παρακλινικός έλεγχος βάσει πρωτοκόλλου που εφαρμόζεται στο ιατρείο Μυοκαρδιοπαθειών της Α’ Καρδιολογικής κλινικής ΑΠΘ (λήψη ιστορικού, ηχοκαρδιογραφικό και έλεγχο με 24ωρη καταγραφή ρυθμού, καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως και μαγνητική τομογραφία καρδιάς με χορήγηση γαδολινίου). Αναλύθηκε η συσχέτιση της παρουσίας και της έκτασης της μυοκαρδιακής ίνωσης με διαταραχές ρυθμού. Ως τέτοιες επελέγησαν η εκδήλωση μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας, κολπικής μαρμαρυγής, καθώς και η εκδήλωση μείζονων αρρυθμικών συμβαμάτων όπως η κατάλληλη εκφόρτιση απινιδωτή και η εκδήλωση αιφνιδίου θανάτου. Δεν αναλύθηκαν βραδυαρρυθμίες, καθώς είναι βιβλιογραφικά τεκμηριωμένο πως εξαιρετικά σπάνια απαντούν σε αυτόν τον πληθυσμό, όπως και στην παρούσα μελέτη. Από την ανάλυση προέκυψε σαφής συσχέτιση της μυοκαρδιακής ίνωσης με διαταραχές ρυθμού, συγκεκριμένα κοιλιακές αρρυθμίες. Η μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ήταν σημαντικά συχνότερη σε ασθενείς με ίνωση. Έκταση αυτής >12% της μυοκαρδιακής μάζας αποτέλεσε τον ισχυρότερο προγνωστικό δείκτη ανεύρεσης της αρρυθμίας στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Ταυτόχρονα, η μυοκαρδιακή ίνωση εμφάνισε σχέση και με το πάχος τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας. Συνεπώς, ασθενείς με καθυστερημένη πρόσληψη γαδολινίου εμφάνιζαν συχνότερα τους δύο αυτούς κύριους παράγοντες κινδύνου και κατατάσσονταν σε κατηγορία υψηλότερου κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο. Στην περίοδο παρακολούθησης κατά μέσο όρο 70 μηνών, προέκυψε χαμηλός αριθμός αρρυθμικών συμβαμάτων, συμβατός με τη φυσική ιστορία της νόσου. Εν τούτοις, έκταση της μυοκαρδιακής ίνωσης >6% συσχετίσθηκε με αυξημένη πιθανότητα εκδήλωσης του σύνθετου αρρυθμικού τελικού σημείου. Αντίθετα, ασθενείς με ίνωση μικρότερου βαθμού εμφάνιζαν όμοια επιβίωση ελεύθερη του τελικού σημείου με τους ασθενείς χωρίς ίνωση. Η μελέτη γεννά την υπόθεση πως μικρού βαθμού ίνωση πιθανώς δεν έχει ιδιαίτερη επίδραση στην αρρυθμογένεση ενώ εκτεταμένη ίνωση συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης διαταραχών ρυθμού και αρρυθμικών συμβαμάτων στην ΥΜΚ.