Διερεύνηση της προγνωστικής αξίας του επιπέδου έκφρασης της πρωτεΪνης MCT4 στο στρώμα που περιβάλλει τα καρκινικά κύτταρα αδενοκαρκινωμάτων παχέος εντέρου και ορθοκολικών ηπατικών μεταστάσεων

Abstract

The objective was to validate the prognostic significance of the expression of Monocarboxylate Transporter 4 (MCT4) in patients with colorectal liver metastases (CRLM). In this study, we investigated the correlation between MCT4 expression in stromal and tumor cells of colorectal liver metastases (CRLM) with disease free (DFS) and overall survival (OS) in liver-only colorectal metastases treated with liver resection following neoadjuvant chemotherapy.METHODS:This is a retrospective study, of 107 patients with colorectal liver metastases. MCT4 expression in both stromal and tumor cells was studied by immunohistochemistry. The staining was scored semiquantitatively as weak, or strong. DFS and OS were calculated using both Kaplan-Meier and multivariate Cox-regression methodsRESULTS:Specimens from 57 patients (53,27%) showed weak levels of stromal MCT4 staining, whereas 50 patients (46,73%) showed strong levels of MCT4 staining. From the statistical analysis strong stromal MCT4 expression was associated with decreased DFS (HR 1.79; 95%CI, 1.12-2.85; P=0,014) and OS (HR 3.81 95%CI, 1.88-7.72; P<0,001) in univariate analysis. This finding remained significant in multivariate analysis for both DFS and OS (HR 1.95; 95%CI, 1.19-3.17; P=0.007, and HR 4.38; 95%CI, 2.15-8.92; P<0.001 respectively). Tumour MCT4 expression was not associated with DFS and OS. Five-years DFS and OS rates were 43% and 78% respectively in patients with weak and 15% and 37% respectively in patients with strong stromal MCT4 expression. CONCLUSION:Our results indicated that strong expression of stromal MCT4 in CRLM was associated with poor prognosis in patients who undergo liver resection for liver-only colorectal metastases. This finding could be further more validated in independent studies and MCT4 could be used as a new biomarker in CRLM and creates the possibility of new studies in targeted therapies.KeywordsMCT4, CRLM, colorectal cancer prognosis

Σκοπός της εργασίας αυτής είναι ο καθορισμός της προγνωστικής αξίας της μεμβρανικής πρωτεΐνης μεταφοράς μονοκαρβοξυλασών (MCT4) σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου και ηπατικές μεταστάσεις (CRLM). Διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της MCT4 στους ασθενείς με CRLM και της συνολικής επιβίωσης (overall survival-OS) καθώς επίσης και του διαστήματος ελευθέρου νόσου (Disease Free Survival – DFS). Η μελέτη της έκφρασης της MCT4 έγινε τόσο στα κύτταρα του στρώματος που περιβάλλουν τις ηπατικές μεταστάσεις και ειδικότερα στους ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs) όσο και στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Ο πληθυσμός της μελέτης αφορούσε ασθενείς με καρκίνο στο παχύ έντερο οι οποίοι είχαν μεταστατική νόσο μόνο στο ήπαρ χωρίς οποιαδήποτε άλλη εξωηπατική εντόπιση.ΜέθοδοςΠρόκειται για μια αναδρομική έρευνα κατά την οποία χρησιμοποιήθηκαν τα κλινικά αρχεία και τα ιστολογικά παρασκευάσματα 107 ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου και ηπατικές μεταστάσεις. Η ανίχνευση και καθορισμός της έκφρασης της MCT4 πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ανοσοϊστοχημείας η οποία αξιολογήθηκε με ημιποσοτική μέθοδο. Δημιουργήθηκαν τελικά δύο ομάδες ασθενών προς σύγκριση της συνολικής τους επιβίωσης (OS) και του διαστήματος ελευθέρου νόσου (DFS). Η πρώτη ομάδα περιλάμβανε τους ασθενείς τους οποίους τα ιστολογικά παρασκευάσματα είχαν ασθενή χρώση για την MCT4 (weak MCT4 expression) και η δεύτερη ομάδα περιλάμβανε αυτούς που παρουσίαζαν ισχυρή χρώση για την MCT4 (strong MCT4 expression). Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων για τη συνολική επιβίωση (OS) και το διάστημα ελεύθερο νόσου (DFS) περιλάμβανε τόσο τη μέθοδο Kaplan-Meier όσο και πολυπαραγοντικές μεθόδους ανάλυσης ( Cox-regression methods).ΑποτελέσματαΤα ιστολογικά δείγματα από CLRΜ των 57 ασθενών (53,27%) παρουσίασαν ασθενή χρώση των κυττάρων του στρώματος ως προς την MCT4 σε αντίθεση με τα δείγματα 50 ασθενών (46,73%) τα οποία παρουσίασαν ισχυρή χρώση των κυττάρων του στρώματος για την MCT4. Από την στατιστική ανάλυση που ακολούθησε οι ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν ισχυρή χρώση για την MCT4 είχαν μειωμένο διάστημα ελεύθερο νόσου - DFS (HR 1.79; 95%CI, 1.12-2.85; P=0,014) καθώς επίσης και μειωμένη συνολική πενταετή επιβίωση - OS (HR 3.81 95%CI, 1.88-7.72; P<0,001) στην μονοπαραγοντική ανάλυση διακύμανσης. Η συσχέτιση αυτή παρέμεινε στατιστικά σημαντική και κατά τη διενέργεια της πολυπαραγοντικής ανάλυσης για το διάστημα ελεύθερο νόσου – DFS και για τη συνολική πενταετή επιβίωση - OS (HR 1.95; 95% CI, 1.19-3.17; P=0.007, και HR 4.38; 95%CI, 2.15-8.92; P<0.001 αντίστοιχα). Το ποσοστό έκφρασης της MCT4 στα καρκινικά κύτταρα δεν συσχετίζεται με το διάστημα ελεύθερο νόσου – DFS και τη συνολική πενταετή επιβίωση - OS στους ασθενείς με CRLM. Το διάστημα ελεύθερο νόσου – DFS και η συνολική πενταετής επιβίωση - OS για τους ασθενείς με ασθενή χρώση στα κύτταρα του στρώματος για την MCT4 ήταν 43% και 78% ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά για τους ασθενείς που εμφανίζαν ισχυρή χρώση για την MCT4 ήταν 15% and 37% αντίστοιχα. ΣυμπέρασμαΤα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συνδέουν την ισχυρή έκφραση της MCT4 στα κύτταρα του στρώματος (και ειδικότερα στους ινοβλάστες-CAFs) με χειρότερη συνολική επιβίωση και συχνότερες υποτροπές στους ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου και ηπατικές μόνο μεταστάσεις. Τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να επικυρωθούν και με άλλες μελέτες για να μπορέσει η MCT4 να καθιερωθεί ως προγνωστικός δείκτης στον CRLM και παράλληλα πρέπει να μελετηθεί η ανάπτυξη αναστολέων της MCT4 οι οποίοι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν συνεργικά με τα υπάρχοντα χημειοθεραπευτικά σχήματα για μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του μεταστατικού δυναμικού των καρκινικών κυττάρων. Η στοχοποίηση με μικρά μόρια-αναστολείς του κυτταρικού μεταβολισμού μπορεί να επιφέρει θετικά ευεργετικά αποτελέσματα στους ασθενείς με κακοήθεια.