Λειτουργική μελέτη του ρόλου νέων γονιδίων στην αύξηση των επιπέδων της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης του ανθρώπου

Abstract

Hemoglobinopathies, sickle cell anemia and β-thalassemia, are the most common Mendelian disorders today, considered as the most critical health problems worldwide. The molecular characterization of both sickle cell anemia and β-thalassemia has shown their clinical and hematologic heterogeneity. Patients with exactly the same β-globin genotypes exhibit dramatically variable clinical manifestations. It is observed that increased levels of fetal hemoglobin may ameliorate disease symptoms. The identification of genetic modifiers and the understanding of their function that affects fetal hemoglobin levels in adult individuals are essential to predict the severity of the disease as well as the development of new therapeutic approaches through the induction of HbF.Hydroxyurea is the only pharmaceutical agent approved by FDA (Food and Drug Administration) that is widely used for HbF induction in sickle cell anemia and β-thalassemia patients. Notwithstanding, drug response varies, while the potential side effects of its long-term use, requires the understanding of the intricate mechanisms of its function that have not yet been fully clarified. It has already been shown that several protein factors act as modifiers of fetal hemoglobin production, exerting their effect through different molecular pathways.In the present study, we investigated the role of SIN3A as modifier of fetal hemoglobin production, as its interaction with KLF10 has already been documented, the latter being known as a modifier of γ-globin gene expression. We show that genomic variants identified in this gene are associated with a) β-thalassemia disease severity (rs11072544, rs7166737) and b) response to hydroxyurea treatment (rs7166737) in β-hemoglobinopathies patients. The findings of this study further highlight that fetal hemoglobin production is the result of a complex interaction between, in cis and in trans of the globin gene cluster, genetic modifiers that lead to the observed clinical phenotype.

Οι αιμοσφαιρινοπάθειες, κυρίως, η δρεπανοκυτταρική αναιμία και η β-θαλασσαιμία, αποτελούν τις πιο κοινές μενδελικές ασθένειες, ενώ επίσης θεωρούνται, ακόμη και σήμερα, από τα πιο κρίσιμα προβλήματα υγείας παγκοσμίως. Ο μοριακός χαρακτηρισμός, τόσο της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, όσο και της β-θαλασσαιμίας απέδειξε ότι εμφανίζουν μεγάλη κλινική και αιματολογική ετερογένεια. Ασθενείς με ακριβώς τον ίδιο β-γονιδιακό γονότυπο εμφανίζουν εξαιρετική ποικιλία κλινικής εκδήλωσης της νόσου. Έχει παρατηρηθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης μπορεί να βελτιώσουν την κλινική εικόνα των ασθενών των β-αιμοσφαιρινοπαθειών. Η εύρεση και η κατανόηση της λειτουργίας των γενετικών τροποποιητών, που επηρεάζουν τα επίπεδα της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης στα ενήλικα άτομα, είναι απαραίτητη, τόσο για την πρόβλεψη της βαρύτητας της νόσου, όσο και για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων μέσω της επαγωγής της.Η υδροξυουρία αποτελεί το μόνο φαρμακευτικό παράγοντα εγκεκριμένο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής (Food and Drug Administration, FDA) που χρησιμοποιείται για την επαγωγή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης στη δρεπανοκυτταρική αναιμία και β-θαλασσαιμία. Έχει παρατηρηθεί ότι η ανταπόκριση των ασθενών σε αυτόν το παράγοντα ποικίλει. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με τις πιθανές παρενέργειες της μακροχρόνιας χρήσης της απαιτεί την κατανόηση των πολύπλοκων μηχανισμών δράσης της που δεν έχουν ακόμη πλήρως αποσαφηνιστεί. Έχει ήδη αποδειχτεί ότι αρκετοί πρωτεϊνικοί παράγοντες δρουν ως τροποποιητές της παραγωγής της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης, ασκώντας αυτή τους την επίδραση μέσω διαφορετικών μονοπατιών.Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε ο ρόλος του SIN3A ως τροποποιητής της παραγωγής της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης, καθώς είναι γνωστή η αλληλεπίδρασή του με το KLF10, γνωστό τροποποιητή της έκφρασης των γονιδίων της γ-σφαιρίνης. Αποδείχτηκε ότι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί που εντοπίζονται σε αυτό το γονίδιο σχετίζονται με α) την κλινική εικόνα της β-θαλασσαιμίας (rs11072544, rs7166737) και β) την ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή με υδροξυουρία (rs7166737) σε ασθενείς β-αιμοσφαιρινοπαθειών. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης τονίζουν περαιτέρω ότι η παραγωγής της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης είναι αποτέλεσμα μιας περίπλοκης αλληλεπίδρασης, cis και trans ως προς το β-γονιδιακό τόπο, γενετικών τροποποιητών που οδηγεί στον κλινικό φαινότυπο της νόσου.