Περιφερική νευροπάθεια σε παιδιά και εφήβους με ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη

Abstract

Introduction: Diabetic neuropathy (DN) is a common complication of type 1 diabetes mellitus (T1DM) in adulthood, whereas it is rare as a clinical problem during childhood. However, impaired indices of neural function have also been reported in T1DM children and adolescents. The quality of metabolic control is the most important modifiable risk factor for the development of DN, which seems to have a multifactorial aetiology, not fully clarified yet. Glutamic acid decarboxylase (GADΑ) and islet antigen-2 (IA-2Α) antibodies are major β-cell antibodies in T1DM. GADA antibodies have also been associated to the development of various neurologic diseases, while the role of GADA and IA-2A in the development of DN remains controversial. Aims: The aim of the present study was the assessment of the prevalence of impaired early indices of large myelinated nerve fiber dysfunction in T1DM children and adolescents. An additional target was the investigation of possible correlations of incipient DN with different parameters, such as age, gender, height, puberty, T1DM duration, metabolic control or other diabetic complications (early nephropathy or retinopathy). Moreover, in T1DM patients the presence of GADA and IA-2A was recorded and their possible association with indices of nerve dysfunction was investigated. Materials and methods: The study population consisted of 129 T1DM patients aged >8 years, with a disease duration of >2 years and 129 healthy control subjects. A complete physical and neurological examination was conducted in every subject. In T1DM patients, metabolic control was assessed with the calculation of mean HbA1c value (average of the last year’s HbA1c recordings). Persistent microalbuminuria and abnormal findings in fundoscopy were used as indices of early nephropathy and retinopathy, respectively. Blood samples were collected from the patients for the estimation of GADA and IA-2A levels. Vibration sensation threshold (VST) as an index of peripheral DN was measured in both patients and controls in thumb, index finger, toe and hallux using a biothesiometer. As far as the patients were concerned, nerve conduction studies (NCS) were performed for the electrophysiological examination of median, peroneal and sural nerves. VST abnormality for each examination site was defined as values exceeding the 95% confidence interval of the controls’ measurements (the upper normal limit).Results: Patients, although asymptomatic in the vast majority (96.1%), had significantly elevated VST values in the upper and lower limbs compared to controls. Almost half of the patients (44.5%) had abnormal VST values in at least one site, more frequently in the lower limbs. Abnormal NCS was recorded in 34.1% of the patients, mainly in sensory peroneal nerve. The presence of GADA, IA-2A and double antibody positivity were recorded in 62.7%, 58.7% and 42.4% of the patients respectively. VST or NCS abnormality did not correlate with gender, age, T1DM duration, diabetic control, the presence of other diabetic complications or the presence of GADA or IA-2A autoantibodies. However, patients with positive GADA or IA-2A had lower compound nerve action potential (CNAP) in the sensory peroneal nerve (p=0.046 and p=0.002, respectively), indicative of axonal dysfunction. Additionally, a progressive reduction in peroneal action potentials (both sensory and motor) was observed in parallel with the increase of the number of positive autoantibodies (GADA and/or IA-2A). On the contrary, patients with no antibody positivity had better sural CNAP. Conclusively, the presence of one or both of the examined autoantibodies GADA and IA-2A was associated with axonal dysfunction in the lower limbs. Conclusions: The results of the present study indicate that subclinical DN is frequent among T1DM children and adolescents, irrespectively of disease duration or the quality of metabolic control. Thus early diagnosis of nerve dysfunction is of major importance. The association of the presence of GADA and IA-2A autoantibodies with indices of early axonal dysfunction in T1DM children and adolescents is reported for the first time. Future studies may reveal the exact pathways through which the above autoantibodies are involved in the development of axonal degeneration observed early in the course of diabetic neuropathy.

Εισαγωγή: Η διαβητική νευροπάθεια (ΔΝ) αποτελεί συχνή επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ 1) στην ενήλικο ζωή, ενώ σπάνια αποτελεί κλινικό πρόβλημα στην παιδική ηλικία. Εντούτοις, δείκτες νευρικής δυσλειτουργίας έχουν αναφερθεί και σε παιδιατρικούς ασθενείς με διαβήτη. Η ποιότητα του μεταβολικού ελέγχου αποτελεί τον κυριότερο τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΔΝ, που ωστόσο έχει πολυπαραγοντική αιτιολογία, μη διευκρινισμένη ακόμη πλήρως. Τα αντισώματα έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος [glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA)] και έναντι του αντιγόνου-2 των νησιδίων του παγκρέατος [islet antigen-2 antibodies (ΙΑ-2Α)] είναι τα σημαντικότερα αντισώματα έναντι των β-κυττάρων στον ΣΔ1. Όμως το αντίσωμα GADA έχει συσχετιστεί και με την εμφάνιση διαφόρων νευρολογικών νοσημάτων, ενώ υπάρχει διχογνωμία στη βιβλιογραφία σχετικά με το ρόλο των αντισωμάτων GADA και ΙΑ-2Α στην παθογένεια της ΔΝ. Σκοποί: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να καταγράψει τη συχνότητα εμφάνισης παθολογικών πρώιμων δεικτών ΔΝ των μεγάλων εμμύελων νευρικών ινών σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ 1. Επίσης στόχο της μελέτης αποτέλεσε η αναζήτηση πιθανών συσχετίσεων μεταξύ της αρχόμενης νευρικής δυσλειτουργίας και διάφορων παραγόντων που έχουν κατά καιρούς συσχετισθεί με την εκδήλωση ΔΝ, όπως η ηλικία, το φύλο, το ύψος, η εφηβεία, η διάρκεια νόσου, ο μεταβολικός έλεγχος του ασθενούς και η εκδήλωση άλλων μικροαγγειακών επιπλοκών (αρχόμενη νεφροπάθεια ή αμφιβληστροειδοπάθεια). Επιπλέον προσδιορίστηκε η συχνότητα ανίχνευσης θετικών GADA και ΙΑ-2Α στον πληθυσμό της μελέτης και αναζητήθηκε η πιθανή συσχέτισή τους με την παρουσία παθολογικών δεικτών νευρικής δυσλειτουργίας. Υλικό και μέθοδοι: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 129 ασθενείς με ΣΔ 1, ηλικίας άνω των 8 ετών, με διάρκεια νόσου τουλάχιστον 2 έτη και ισάριθμοι μάρτυρες αντίστοιχης ηλικίας και φύλου. Καταγράφηκαν τα σωματομετρικά στοιχεία και έγινε νευρολογική εξέταση του πληθυσμού. Όσον αφορά τους ασθενείς, προσδιορίστηκε επιπλέον το επίπεδο μεταβολικού ελέγχου (μέση τιμή HbA1c του τελευταίου έτους), η παρουσία αρχόμενης νεφροπάθειας (επίμονη μικρολευκωματινουρία) και αμφιβληστροειδοπάθειας (με βυθοσκόπηση) και ελήφθησαν δείγματα αίματος για τον προσδιορισμό των επιπέδων των αντισωμάτων GADA και ΙΑ-2Α. Η περιφερική νευροπάθεια εκτιμήθηκε σε ασθενείς και μάρτυρες με τον υπολογισμό του ουδού αισθητικότητας των δονήσεων (ΟΑΔ) με biοthesiometer σε αντίχειρα, δείκτη, μεγάλο δάκτυλο του ποδιού και έξω σφυρό. Επιπλέον οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ηλεκτρονευρογράφημα (ΗΝΓ) για προσδιορισμό της ταχύτητας της αγωγής του ερεθίσματος και των παραγόμενων δυναμικών σε μέσο, περονιαίο και γαστροκνημιαίο νεύρο. Οι φυσιολογικές τιμές του ΟΑΔ υπολογίστηκαν με βάση τα ανώτερα όρια (95% διάστημα εμπιστοσύνης) των μετρήσεων των μαρτύρων για κάθε θέση εξέτασης.Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς με ΣΔ 1, αν και στην πλειονότητά τους ασυμπτωματικοί (96.1%), παρουσίαζαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ΟΑΔ από τους υγιείς μάρτυρες σε άνω και κάτω άκρα. Παθολογικός ΟΑΔ, διαπιστώθηκε σε 44.5% των ασθενών, συχνότερα στα κάτω άκρα. Παθολογικό ΗΝΓ διαπιστώθηκε σε 34.1% των ασθενών, συχνότερα στα νεύρα των κάτω άκρων, και μάλιστα στον αισθητικό κλάδο του περονιαίου νεύρου. Θετικά αυτοαντισώματα GADA και ΙΑ-2Α ανευρέθησαν σε 62.7% και 58.7% του πληθυσμού αντίστοιχα, ενώ 42.4% των ασθενών είχαν θετικά και τα δύο αυτοαντισώματα. Η ανεύρεση παθολογικού ΟΑΔ ή ΗΝΓ δε συσχετιζόταν με το φύλο, την ηλικία, τη διάρκεια του ΣΔ 1, το μεταβολικό έλεγχο, την παρουσία άλλων επιπλοκών ή με την ύπαρξη θετικών GADA ή ΙΑ-2Α. Εντούτοις, χαμηλότερο δυναμικό ενεργείας στον αισθητικό κλάδο του περονιαίου νεύρου, ενδεικτικό αξονικής δυσλειτουργίας, παρατηρήθηκε σε ασθενείς με θετικά GADA (p=0.046) ή IA-2A (p=0.002). Η αύξηση του αριθμού των θετικών αυτοαντισωμάτων σχετιζόταν μάλιστα με προοδευτική μείωση των δυναμικών στον αισθητικό αλλά και κινητικό κλάδο του περονιαίου νεύρου. Οι ασθενείς με αρνητικά αυτοαντισώματα είχαν επίσης καλύτερα επίπεδα του δυναμικού του γαστροκνημιαίου νεύρου. Επομένως, η παρουσία ενός ή και των δύο ανωτέρω εξετασθέντων αυτοαντισωμάτων GADA και IA-2A συσχετίστηκε με αρχόμενη αξονική δυσλειτουργία στα νεύρα των κάτω άκρων. Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα της μελέτης καταδεικνύουν ότι η υποκλινική διαβητική νευροπάθεια είναι συχνή σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ 1, ανεξάρτητα από τη διάρκεια του διαβήτη ή την ποιότητα του μεταβολικού ελέγχου. Επισημαίνεται λοιπόν η ανάγκη επαγρύπνισης των κλινικών ιατρών για την έγκαιρη διάγνωση της εν λόγω επιπλοκής. Αναφέρεται επίσης για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία η συσχέτιση της παραμονής των αυτοαντισωμάτων GADA και ΙΑ-2Α με την παρουσία παθολογικών δεικτών πρώιμης αξονικής δυσλειτουργίας σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ 1. Μελλοντικές μελέτες πιθανόν θα αποκαλύψουν τον ακριβή μηχανισμό με τον οποίο τα αυτοαντισώματα εμπλέκονται στην αξονική εκφύλιση στα πρώτα στάδια της μακράς πορείας της διαβητικής νευροπάθειας.