Η διερεύνηση των παραγόντων αύξησης και αγγειογένεσης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με ή χωρίς οστικές μεταστάσεις: συσχέτιση με καρκινικούς δείκτες και απεικονιστικά ευρήματα

Abstract

Prostate cancer (PCa) is the most common malignancy in males in the United States and Western Europe. PSA and bone scans are important modalities for evaluating and following disease progression. Recently, it was confirmed that angiogenesis plays an important role in the development and spread of a variety of human cancers, including PCa. The aim of this study was to evaluate serum levels of PSA, NSE, of angiogening factors (HER-2, ANG, VEGF-C, MMP2, MMP9, TIMP2, IGF1, IGFBP3) and bone metabolism markers (OPG, PINP, ICTP, CTx) in relation with PCa bone metastatic spread and to assess their expression during disease progression. A total of 204 males were included in the study: 131 patients with prostatic adenocarcinoma, 32 with benign prostatic hyperplasia and 45 healthy male controls. PCa patients were divided into two groups: with and without bone metastases (Κ2 and Κ1 group respectively).Our results support that bone markers PINP, ICTP, CTx and OPG are remarkably elevated in K2 group. Especially OPG shows a high sensitivity and specificity in detecting bone metastatic disease. So, serum bone marker measurement appears to be a promising method for monitoring the efficacy of bone-targeted therapy. In PCa elevated serum NSE values are related with poor prognosis. In our study, NSE levels were significantly higher in advanced metastatic PCa identifing a more aggressive disease, while they did not significantly differ among the other groups. Serum IGF1 and IGFBP-3 levels have been associated with increased risk and advanced stage of PCa. Our results do not support the case for IGF1 and IGFBP3 as potential biomarkers of prostate cancer behavior.ANG expression in prostatic tissue increases as prostatic epithelial cells evolve from a benign to an invasive type. Our results demonstrate that higher serum ANG levels were observed in metastatic patients and in disease progression, indicating that ANG could be a potential marker for monitoring PCa patients in clinical setting.HER-2/neu is an important mediator of cell growth, differentiation and survival. In this study, HER-2 was found to be overexpressed in serum of advanced metastatic prostate cancers revealing that the androgen receptor pathway functions despite anti-androgen therapy in androgen-independent tumors.Matrix metalloproteinases are devoted to the degradation of extracellular matrix. MMP-2 and MMP-9 have been linked to cell invasion and the process of bone metastasis, while TIMP-2 is their tissue inhibitor. Our results show that serum MMP-2, MMP-9 concentrations were higher in metastatic patients, while TIMP-2 was reduced in PCa patients but without significance.Expression of VEGF has been revealed in prostate cells of normal, benign, and malignant phenotypes. In our study, metastatic PCa patients had higher serum VEGF-C levels but without significant difference between controls and organ-confined PCa patients, implying that VEGF-C could not play a crucial role in PCa. Our results are promising and suggest that the above factors, if selected properly and in combination with PSA, could play a role in monitoring therapy and evaluating malignant progression in PCa. Additional studies are needed to investigate their prognostic value in PCa disease-free survival.

Ο καρκίνος του προστάτη (ΚΠ) θεωρείται η πιο συχνή κακοήθης νόσος στις ΗΠΑ και στη Δυτική Ευρώπη. Το PSA και το σπινθηρογράφημα οστών συμβάλλουν σημαντικά στην παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου. Πρόσφατα επιβεβαιώθηκε ο ρόλος της αγγειογένεσης στην ανάπτυξη και εξάπλωση των όγκων, συμπεριλαμβανομένου του ΚΠ. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των δεικτών: PSA, NSE στον ορό ασθενών με ΚΠ, των αγγειογενετικών παραγόντων: HER-2, ANG, VEGF-C, MMP2, MMP9, TIMP2, IGF1, IGFBP3 και των δεικτών οστικού μεταβολισμού (OPG, PINP, ICTP, CTx) καθώς και η ανάδειξη της έκφρασής τους κατά την οστική μεταστατική νόσο και την ανάπτυξη ορμονοαντοχής. Συνολικά 204 άτομα περικλείονται στη μελέτη: 131 ασθενείς με ΚΠ, 32 με ΚΥΠ και 45 υγιείς μάρτυρες. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: με και χωρίς οστικές μεταστάσεις (Κ2 και Κ1 ομάδα αντίστοιχα). Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν πως τα επίπεδα των PINP, ICTP, CTx και OPG είναι αυξημένα στους ασθενείς της Κ2 ομάδας. Ιδίως η OPG εμφάνισε υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για την οστική μεταστατική νόσο. Συνεπώς, οι δείκτες οστικού μεταβολισμού είναι πολλά υποσχόμενοι για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας μιας στοχευμένης θεραπείας για το μεταστατικό ΚΠ. Αυξημένα επίπεδα NSE στον ορό θεωρούνται δείκτης φτωχής πρόγνωσης. Στην παρούσα μελέτη υψηλές τιμές NSE παρατηρήθηκαν στον ορό ασθενών με πιο επιθετική προχωρημένη νόσο, ενώ δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των υπόλοιπων ομάδων. Οι IGF1 και IGFBP3 διαπιστώθηκε πως σχετίζονται με πιο προχωρημένα στάδια του ΚΠ. Τα αποτελέσματά μας όμως δεν υποστηρίζουν τους παραπάνω παράγοντες ως καθοριστικούς για την πορεία του ΚΠ.Η έκφραση της ANG στον προστατικό ιστό αυξάνει καθώς τα επιθηλιακά κύτταρα εξελίσσονται από έναν καλοήθη σε έναν πιο κακοήθη φενότυπο. Στα αποτελέσματά μας παρατηρήθηκαν υψηλότερες τιμές της ANG στον ορό των μεταστατικών ασθενών με ΚΠ. Επίσης, και στην προχωρημένη ορμονοάντοχη νόσο οι τιμές ήταν σαφώς υψηλότερες καθιστώντας την ANG έναν ισχυρό παράγοντα παρακολούθησης της πορείας της νόσου.Ο HER-2/neu ως πρωτεΐνη επιφανείας αποτελεί σημαντικό μεσολαβητή κυτταρικής αύξησης, πολλαπλασιασμού και επιβίωσης. Στην παρούσα μελέτη οι τιμές του ήταν σημαντικά αυξημένες στον προχωρημένο μεταστατικό ΚΠ υποδηλώνοντας πως ο ανδρογονικός υποδοχέας λειτουργεί παρά τον ορμονικό αποκλεισμό.Οι μεταλλοπρωτεïνάσες συμμετέχουν στην αποδόμηση της εξωκυττάριας ουσίας. Συγκεκριμένα, οι ζελατινάσες MMP2, MMP9 σχετίζονται με την κυτταρική διήθηση και την οστική μετάσταση, ενώ ο TIMP2 θεωρείται αναστολέας της δράσης τους. Στην παρούσα έρευνα αυξημένα επίπεδα των MMP2, MMP9 παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με οστικές μεταστάσεις. Αντίθετα, τα επίπεδα του TIMP2 ήταν χαμηλά στους ασθενείς με ΚΠ, αλλά χωρίς στατιστική διαφορoποίηση.Τέλος, η έκφραση του VEGF-C έχει ανευρεθεί σε καλοήθη και σε κακοήθη προστατικά κύτταρα. Κατά τη μελέτη μας, οι μεταστατικοί ασθενείς με ΚΠ είχαν υψηλότερα επίπεδα VEGF-C, αλλά δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς διαφοροποίηση μεταξύ μαρτύρων και ασθενών με εντοπισμένο ΚΠ. Τα αποτελέσματα της μελέτης είναι ενθαρρυντικά και αποδεικνύουν πως για τον ΚΠ οι παραπάνω παράγοντες αν επιλεγούν σωστά, σε συνδυασμό με το PSA θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στην εκτίμηση της πορείας της νόσου και στο σχεδιασμό θεραπείας. Επιπλέον έρευνα θα χρειαστεί για την ανάδειξη της προγνωστικής αξίας τους στην επιβίωση των ασθενών με ΚΠ.