Εκτίμηση της προβλεπτικής και προγνωστικής σημασίας του mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού

Abstract

Scarce data exist on the prognostic/predictive value of p-Akt and p-mTOR protein expression in patients with high-risk early breast cancer. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue samples from 997 patients participating in two adjuvant chemotherapy phase III trials were assessed by immunohistochemistry (IHC) for EGFR, PTEN, p-Akt, p-mTOR and single nucleotide polymorphism (SNP) genotyping for PIK3CA mutations. These markers were correlated with selected patients and tumor characteristics, breast cancer immunohistochemical subtypes (classified by ER, PgR, HER2 and Ki67), disease-free survival (DFS) and overall survival (OS).concerning the results, p-mTOR protein expression was negatively associated with EGFR expression, but it was significantly positively associated with PTEN and p-Akt473 expression and presence of PIK3CA mutations. EGFR expression was significantly positively correlated with p-Akt473 and p-Akt308 protein expression and PIK3CA wild-type tumors. p-Akt308 expression was significantly positively associated with p-Akt473 expression. In univariate analysis EGFR (p=0.016), as well as the coexpression of EGFR and p-mTOR (hazard ratio [HR]=1.49, p=0.015) were associated with poorer OS although no association with DFS appeared. Among patients with p-Akt308 negative or low expressing tumors, those treated with hormonal therapy were associated with decreased risk for both relapse and death (HR=0.42, p=0.013 and HR=0.26, p<0.001, respectively). In multivariate analysis low levels of p-Akt308 and the coexpression of EGFR and p-mTOR retained their prognostic value. Low protein expression of p-AKkt308 was associated with improved DFS and OS among patients treated with hormonal therapy following adjuvant chemotherapy. Coexpression of EGFR and p-mTOR was associated with worse OS.

Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να ερευνηθεί η προγνωστική και προβλεπτική αξία των μεσολαβητών ενεργοποίησης του μονοπατιού mTOR στον πρώιμο καρκίνο του μαστού (EGFR/PIK3CA/PTEN/p-AKT/p-mTOR), καθώς και να καθοριστούν οι πιθανές συσχετίσεις μεταξύ τους. Χρησιμοποιήθηκαν δείγματα ιστών εγκλεισμένων σε κύβους παραφίνης από 997 ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού, που μετείχαν σε δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, κατά τις οποίες είχαν λάβει συμπληρωματικά στο χειρουργείο διαδοχική εντατικοποιημένη χημειοθεραπεία. Τα δείγματα αυτά αναλύθηκαν με ανοσοϊστοχημεία προκειμένου να καθοριστεί η πρωτεïνική ή μη έκφραση των EGFR, PTEN, p-Akt, και p-mTOR, ενώ επίσης έγινε γονοτυπική ανάλυση πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου για τη διερεύνηση πιθανής ύπαρξης μεταλλάξεων της PIK3CA. Οι βιοδείκτες αυτοί εκτιμήθηκαν για πιθανή συσχέτιση με τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών, τα χαρακτηριστικά των όγκων, τις ανοσοϊστοχημικές υποομάδες του καρκίνου του μαστού, το διάστημα επιβίωσης ελεύθερο νόσου και με τη συνολική επιβίωση. Η πρωτεïνική έκφραση της p-mTOR συσχετίσθηκε αρνητικά με την πρωτεïνική έκφραση του EGFR, αλλά συσχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά με την πρωτεïνική έκφραση του PTEN και της p-Akt473 και με την παρουσία μεταλλάξεων της PIK3CA. Η έκφραση του EGFR συσχετίσθηκε θετικά με την πρωτεïνική έκφραση της p-Akt473 και της p-Akt308 και με τους PIK3CA wild type όγκους. Η έκφραση της p-Akt308 συσχετίσθηκε θετικά με την έκφραση της p-Akt473. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, η πρωτεïνική έκφραση με ανοσοïστοχημεία του EGFR (p=0.016) καθώς και η συνέκφραση του EGFR και της p-mTOR (p=0.015) συσχετίσθηκαν με χαμηλή συνολική επιβίωση, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση με το διάστημα επιβίωσης ελεύθερο υποτροπής. Μεταξύ των ασθενών με αρνητική ή χαμηλή έκφραση της p-Akt308, αυτοί που έλαβαν ορμονοθεραπεία συσχετίσθηκαν με μειωμένο κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου (p=0.013 και p<0.001, αντίστοιχα). Στην υποομάδα των ασθενών που υποτροπίασαν μόνο τοπικοπεριοχικά, η θετική με ανοσοïστοχημεία πρωτεïνική έκφραση του EGFR συσχετίστηκε με αυξημένο ((p=0.034) κίνδυνο για υποτροπή, ενώ η έκφραση της p-mTOR με ελαττωμένο αντίστοιχο κίνδυνο. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, μόνο η χαμηλή έκφραση της pAkt308 και η συνέκφραση του EGFR και της p-mTOR διατήρησαν την προγνωστική τους αξία. Σε ότι αφορά τα αποτελέσματα, η χαμηλή πρωτεïνική έκφραση της p-Akt308 συσχετίσθηκε με αυξημένο διάστημα επιβίωσης ελεύθερο νόσου και αυξημένη συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ορμονοθεραπεία αφού είχαν υποβληθεί σε εντατικοποιημένη διαδοχική επικουρική χημειοθεραπεία.. Η συνέκφραση του EGFR και της p-mTOR συσχετίσθηκε με χαμηλή συνολική επιβίωση.