Μελέτη της έκβασης ασθενών με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα: γενετικές συσχετίσεις

Abstract

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common of the paediatric rheumatic diseases. The first of our objective was to describe the disease characteristics, course, long-term outcome and predictors of outcome in the Greek population. The second one was to investigate for the first time whether five genes, found in previous studies to be associated with an increased risk for the development of JIA, are also associated with susceptibility for JIA in the Greek population. The first clinical part of this study was a retrospective longitudinal cohort study. All consecutive patients were included if they were met specific entry criteria. This group of patients were the referral-based cohort. A second group of patients interviewed by telephone consisted the population-based cohort. A total of 102 (72 females-30 males) patients were enrolled. The disease age at onset of disease (median ±SD) was 7±4 years, the interval from onset to last visit 17+6.7 years and the patients’ current age 24+5.9 years. Almost, seventy per cent (69.7%) of patients reported no disability while 30.3% had a HAQ-DI score >0. Severe disability was detected in 4.9% of the patients from referral based cohort. Eighty nine patients (87.2%) had damage in > 1 joint or joint group according to JADI A and 59 patients (57.8%) had extra-articular damage. The median+SD total modified Sharp van der Heijde score was 112.5±140. When duration of active disease was summed over each patient’s follow-up, patients spent a mean of 52.7% of their follow-up with active disease. On the other hand, the cumulative mean percent time spent in a state of clinical remission off medication over the entire disease course was 17.6% for the whole cohort. The GHQ-28 depicted impaired psychological status in 18 patients (18.7%). The activity of disease at the last follow up visit was correlated with higher degree of depression and social dysfunction at the same time. Global disease activity rated by the patient was found to be the only significant predictor of psychological distress. Altogether, the available data indicate that JIA is not a benign disease. The second genetic part of this study was a case-control association study. One hundred twenty eight Caucasian JIA patients (70.31% female, 29.69% male), were included. Two hundred and twenty one unrelated healthy individuals served as controls for the genomic typing. Our results provide additional evidence for an association between a TRAF1/C5, a CD247 and a PTPN22 polymorphism and the risk of JIA by independent replication in a Greek population. Considering the lack of association between the STAT4 and PTPN2 SNPs analyzed and JIA, our findings are partially only concordant with previous results in other populations. In conclusion, the present study is the first epidemiological study of adult patients with JIA in Greece and the first study to investigate genetic polymorphisms of disease in a sample of Greek population. It is, to our knowledge, the only study in the literature with such a long disease duration, using the current classification criteria and assessment tools. The results of this study will allow the comparison with those of other future international studies.

Η Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα (NIA) είναι η πιο συχνή παιδική ρευματοπάθεια. Ο πρώτος από τους στόχους της παρούσης μελέτης ήταν η περιγραφή των χαρακτηριστικών, της πορείας και της μακροχρόνιας έκβασης των ασθενών με NIA και η ανάδειξη παραγόντων κινδύνου κατά την έναρξη, που προδιαθέτουν για επιθετικότερη νόσο στον ελληνικό πληθυσμό ασθενών. Ο δεύτερος στόχος μας ήταν η διερεύνηση αν πέντε γονίδια, τα οποία σε προηγούμενες μελέτες βρέθηκε ότι συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης NIA, συσχετίζονται, επίσης, με επιδεκτικότητα για NIA στον ελληνικό πληθυσμό. Τα δύο αυτά αντικείμενα προσεγγίζονται για πρώτη φορά στην Ελλάδα. Το πρώτο κλινικό μέρος της μελέτης ήταν μία αναδρομική, μακροχρόνια μελέτη κοόρτης. Όλοι οι ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη εφόσον πληρούσαν συγκεκριμένα κριτήρια εισαγωγής. Η ομάδα αυτή των ασθενών αποτέλεσε το δείγμα προερχόμενο από το κέντρο αναφοράς. Μία δεύτερη ομάδα ασθενών εκτιμήθηκε μέσω τηλεφωνικής συνέντευξης και αποτέλεσε το δείγμα βασισμένο σε πληθυσμό ασθενών με NIA. Συνολικά, 102 ασθενείς (72 γυναίκες - 30 άνδρες) εντάχθηκαν στη μελέτη. Η διάμεσος±SD της ηλικία έναρξης της νόσου ήταν 7±4 έτη, η διάρκεια νόσου 17±6.7 έτη και η ηλικία των ασθενών στην τελευταία επίσκεψη 24±5.9 έτη αντίστοιχα. Περίπου, ένας στους τρεις (30,3%) ασθενείς είχαν κάποιο περιορισμό στην εκτέλεση των καθημερινών τους δραστηριοτήτων (HAQ-DI>0). Σοβαρός περιορισμός της σωματικής λειτουργικής ικανότητας εντοπίστηκε σε 4.9% των ασθενών. Ογδόντα εννέα ασθενείς (87.2%) εμφάνισαν καταστροφή σε ≥ 1 άρθρωση ή ομάδα αρθρώσεων, σύμφωνα με το JADI-A και 59 ασθενείς (57.8%) είχαν εξωαρθρική βλάβη. Η διάμεση τιμή±SD του συνολικού τροποποιημένου Sharp van der Heijde σκορ ήταν 112.5±140. Όταν για κάθε ασθενή αθροίστηκε η χρονική διάρκεια ενεργότητας στη συνολική πορεία της νόσου του, βρέθηκε ότι οι ασθενείς περνούν 52.7% της διάρκειας νόσου τους με ενεργότητα. Από την άλλη πλευρά, ο μέσος όρος της διάρκειας που περνούν οι ασθενείς σε κατάσταση κλινικής ύφεσης χωρίς φαρμακευτική αγωγή βρέθηκε 17.6% για το συνολικό δείγμα. Ψυχολογική διαταραχή διαπιστώθηκε σε 18 ασθενείς (18.7%), σύμφωνα με το GHQ-28. Η παρουσία ενεργότητας νόσου στην τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης συσχετίστηκε με υψηλότερο βαθμό κατάθλιψης και κοινωνικής δυσλειτουργίας κατά το ίδιο χρονικό διάστημα. Η σφαιρική εκτίμηση της ενεργότητας νόσου του από τον ίδιο τον ασθενή αποτέλεσε το μοναδικό σημαντικό προγνωστικό παράγοντα που επιδρά στο βαθμό ψυχολογικής επιβάρυνσης. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα δεδομένα, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η NIA δεν αποτελεί μία ήπια νόσο. Στο γενετικό μέρος της μελέτης εντάχθηκαν 137 Καυκάσιοι ασθενείς, ενώ 221 υγιείς μάρτυρες, αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου για τη γονοτύπηση. Διαπιστώθηκε γενετική συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών TRAF1/C5, PTPN22 και CD247 και της NIA. Λαμβάνοντας υπόψη τη μη ανεύρεση συσχέτισης μεταξύ των πολυμορφισμών του STAT4 και του PTPN2, θεωρούμε ότι τα αποτελέσματά μας συγκλίνουν εν μέρει μόνο με προηγούμενα αποτελέσματα σε άλλους εθνικούς πληθυσμούς. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη επιδημιολογική μελέτη ενηλίκων ασθενών με ΝΙΑ στην Ελλάδα και η πρώτη μελέτη που διερευνά γενετικούς πολυμορφισμούς του νοσήματος σε δείγμα ελληνικού πληθυσμού. Είναι από όσο γνωρίζουμε, η μοναδική μελέτη στη βιβλιογραφία με τόσο μακρά διάρκεια νόσου, που χρησιμοποιεί τα τρέχοντα κριτήρια ταξινόμησης και τα σύγχρονα εργαλεία εκτίμησης των ασθενών. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης θα επιτρέψουν, στο μέλλον, τη σύγκρισή τους με αυτά άλλων μελλοντικών διεθνών μελετών.