Λειτουργία του άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - θυρεοειδής κατά τη διέγερση των ωοθηκών στα πλαίσια της εφαρμογής μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής

Abstract

Introduction. The evidence of the association between the thyroid gland and the reproductive system is inconclusive, especially when it comes to assisted reproduction technology (ART). There is no consensus for the optimal TSH thresholds before attempting ART. Universal screening is not a general recommendation. Aim: The aim of the study was to assess the association of thyroid function with controlled ovarian stimulation (OS) in ART settings, in an attempt to improve clinical management of women undergoing OS. Study questions: 1. Does OS cause an alteration to thyroid function? 2. Is there an association between TSH concentrations and thyroid autoimmunity presence with live birth rate in euthyroid women undergoing OS? And, 3. Are there any changes of thyroid function/autoimmunity during OS for in vitro fertilization (IVF), and secondly, are these changes clinically significant? Patients and methods. Three individual studies were designed and implemented to answer the three study questions. 1. A systematic review in order to gather and critically appraise existing evidence, 2. A retrospective study to assess the association of TSH concentrations and thyroid autoimmunity presence with live birth rate in euthyroid women undergoing OS and 3. A prospective study to assess any changes of thyroid function or autoimmunity during OS for IVF. Results. 1. Systematic review: From a total of 211 studies initially identified, 7 studies were included in the systematic review. In 3 out of 7 studies, TSH concentrations exceeded the threshold for first trimester of pregnancy of 2,5 μU/mL. However, this was not replicated by the other studies. 2. Retrospective study: In euthyroid women undergoing OS for ART no differences were found between women with TSH concentrations ranging from 0,5 to 2,5 µIU/mL in comparison with those with TSH from 2,6 to 4,5 µIU/mL regarding live birth rate (p=0,763). Similarly, no difference was found regarding live birth rate between those with and those without thyroid autoimmunity (p=0,568). 3. Prospective study: OS has a marginal influence in thyroid function (increase of TSH, p=0,066). This influence becomes significant in those women achieving pregnancy after IVF (p=0,001). Though there are some associations between thyroid function and specific reproductive outcomes, all thyroid parameters lose their significance when prognostic models are calculated (prognostic models of the number of oocytes retrieved, number and quality of transferable embryos and biochemical pregnancy rate). Conclusions. According to our results and as the evidence that TSH can be increased after OS for ART becomes stronger, especially in women that achieve pregnancy, the systematic endocrine follow-up of those women should be considered. Universal screening and the establishment of a specific threshold for TSH in women undergoing OS for ART comprise two new research questions that is crucial to be answered, with the increase of the quality and quantity of existing evidence.

Εισαγωγή. Η τεκμηρίωση της αλληλεπίδρασης του θυρεοειδή με το αναπαραγωγικό σύστημα στα πλαίσια εφαρμογής μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART) είναι σήμερα ελλιπής. Δεν υπάρχουν κοινά αποδεκτές κατευθυντήριες οδηγίες για τις ιδανικές συγκεντρώσεις TSH πριν από την έναρξη των προσπαθειών για υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και ο προληπτικός έλεγχος όλων των γυναικών (universal screening) που πρόκειται να υποβληθούν σε υποβοηθούμενη αναπαραγωγή δεν συνιστάται. Σκοπός: Σκοπός της διατριβής ήταν η διερεύνηση της σχέσης της θυρεοειδικής λειτουργίας με τη διέγερση των ωοθηκών (OS) στα πλαίσια εφαρμογής μεθόδων ART. Αναλυτικότερα, τα ερευνητικά ερωτήματα της διδακτορικής διατριβής ήταν 1. Αν η θυρεοειδική λειτουργία μεταβάλλεται μετά από OS, 2. Αν υπάρχει σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων της TSH και της παρουσίας θυρεοειδικής αυτοανοσίας με το ποσοστό γέννησης ζώντων νεογνών σε ευθυρεοειδικές γυναίκες που υποβάλλονται σε OS για ART και 3. Αν υπάρχουν μεταβολές της θυρεοειδικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της ΟS για εφαρμογή μεθόδων εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF) και δευτερευόντως, αν αυτές οι μεταβολές είναι κλινικά σημαντικές. Ασθενείς και μέθοδοι. Προκειμένου να απαντηθούν τα τρία ερευνητικά ερωτήματα σχεδιάστηκαν τρεις επιμέρους μελέτες. 1. Μια συστηματική ανασκόπηση προκειμένου να συγκεντρωθούν και να αναλυθούν κριτικά τα υπάρχοντα δεδομένα για τη μεταβολή της θυρεοειδικής λειτουργίας μετά από OS, 2. Mια μελέτη αναδρομικού τύπου, για να εκτιμήσει τη σχέση των συγκεντρώσεων της TSH και της παρουσίας θυρεοειδικής αυτοανοσίας με το ποσοστό γέννησης ζώντων νεογνών σε ευθυρεοειδικές γυναίκες που υποβάλλονται σε OS, και 3. Mια μελέτη προοπτικού τύπου για να εκτιμήσει τις μεταβολές της θυρεοειδικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της OS στα πλαίσια εφαρμογής μεθόδων IVF. Αποτελέσματα. 1. Συστηματική ανασκόπηση: Από τις συνολικά 211 μελέτες που αρχικά εντοπίστηκαν, 7 μελέτες περιλήφθηκαν τελικά στη συστηματική ανασκόπηση.Στις τρεις από τις επτά μελέτες οι συγκεντρώσεις της TSH ήταν ίσες ή μεγαλύτερες από το όριο των 2.5 μΙU/mL που έχει θεσπιστεί για το πρώτο τρίμηνο της κύησης, γεγονός όμως που δεν επιβεβαιώθηκε από τις υπόλοιπες μελέτες. 2. Αναδρομική μελέτη: Σε ευθυρεοειδικές γυναίκες που υποβλήθηκαν σε OS για ART δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ αυτών με συγκεντρώσεις TSH 0,5 – 2,5 µIU/mL σε σχέση με αυτές με συγκεντρώσεις 2,6 – 4,5 µIU/mL, όσον αφορά το ποσοστό γέννησης ζώντων νεογνών (p=0,763). Παρόμοια, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς το ποσοστό γέννησης ζώντων νεογνών ούτε μεταξύ των γυναικών με ή χωρίς θυρεοειδική αυτοανοσία (p=0,568). 3. Προοπτική μελέτη: Η OS έχει οριακή επίδραση στη θυρεοειδική λειτουργία (αύξηση της TSH, p=0,066). Αυτή η επίδραση είναι σημαντική σε γυναίκες που τελικά επιτυγχάνουν κύηση μετά από IVF (p=0,001). Παρά τη συσχέτιση συγκεκριμένων θυρεοειδικών παραμέτρων με αναπαραγωγικές εκβάσεις της IVF, καμία θυρεοειδική παράμετρος δεν κατάφερε να διατηρήσει τη σημαντικότητά της, όταν καταστρώθηκαν προβλεπτικά μοντέλα (με εξαρτημένες μεταβλητές τον αριθμό των ωαρίων που ελήφθησαν, τον αριθμό και την ποιότητα των εμβρύων ικανών προς μεταφορά, τα ποσοστά βιοχημικών κυήσεων). Συμπεράσματα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτής της διδακτορικής διατριβής και καθώς ισχυροποιούνται οι ενδείξεις ότι η TSH μπορεί να αυξάνεται μετά από OS για ART, ιδιαίτερα σε γυναίκες που επιτυγχάνουν κύηση, η συστηματική ενδοκρινολογική παρακολούθηση των γυναικών αυτών είναι απαραίτητη. Ο καθολικός προληπτικός έλεγχος (universal screening) και η καθιέρωση ενός ορίου-στόχου για όλες τις υπογόνιμες γυναίκες που πρόκειται να υποβληθούν σε OS είναι δύο νέα ερευνητικά ερωτήματα που είναι επιτακτική η ανάγκη να απαντηθούν με την περαιτέρω αύξηση της ποιότητας και της ποσότητας της τεκμηρίωσης.