Μελέτη του πολυμορφισμού -2266 στον υποκινητή του γονιδίου CDKI-P21WAF1/CIP1 στο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Abstract

Background: Lung cancer is among neoplasias with the highest mortality worldwide. Genetic predisposition studies on lung cancer have mainly focused on polymorphisms in genes in the carcinogen metabolism, DNA repair and cell cycle pathways. A previous study demonstrated the presence of the G/A polymorphism at position -2266 in the CDKN1A (p21WAF1/CIP1) gene promoter. This polymorphism has a transcription regulatory potential, due to it promoter location next to a p53 responsive element. In this study we examine its association with lung cancer risk. Methods: Using SSCP and sequencing we genotyped the DNA from 248 lung cancer cases and 233 matched controls. Regression analysis was used to identify the risks for each genotype, in combination to epidemiological data. Results: Assessing the allele frequency we found that the G one was lower in cancer patients, while the GA/AA genotypes were significantly over-represented in patients (χ2, P = 0.00963). The presence of the A allele was associated with a higher risk for developing lung cancer in individuals with a history of heavy smoking (OR = 2.05) and previous respiratory disease (OR = 2.34). Conclusion: The A allele appears to confer a higher risk for lung cancer especially in individuals with a history of heavy smoking or previous respiratory disease. We suggest that this effect is accomplished through the poor induction of the A allele by transcription factor(s) following DNA damage caused by chronic and acute inflammation.

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια από τις ανθρώπινες νεοπλασίες με το μεγαλύτερο ποσοστό θνητότητας παγκοσμίως. Μελέτες γενετικής προδιάθεσης στον καρκίνο του πνεύμονα έχουν εστιαστεί κυρίως στην ανάλυση πολυμορφισμών γονιδίων που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των καρκινογόνων ουσιών, επιδιόρθωσης του DNA και ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου. Σε προηγούμενη μελέτη δείχθηκε ότι υπάρχει ένας νουκλεοτιδικός G/A πολυμορφισμός στη θέση -2266 του υποκινητή του γονιδίου CDKN1A (p21WAF1/CIP1). Αυτός ο πολυμορφισμός πιθανόν να επιδρά στη ρυθμιστική ικανότητα του υποκινητή του CDKN1A, καθώς βρίσκεται 4 νουκλεοτιδικές βάσεις ανοδικά (upstream) μιας θέσης πρόσδεσης της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη της σχέσης αυτού του πολυμορφισμού με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα. Μέθοδοι: Με χρήση των τεχνικών SSCP και αλληλούχισης μελετήθηκαν οι γενότυποι σε 248 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 233 υγιείς μάρτυρες. Με χρήση της παλίνδρομης στατιστικής ανάλυσης αναλύθηκαν οι κίνδυνοι ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα σε σχέση με τους γενότυπους και επιδημιολογικά δεδομένα. Αποτελέσματα: Βρέθηκε ότι η συχνότητα του αλληλομόρφου G είναι χαμηλότερη στους καρκινοπαθείς, ενώ οι γενότυποι GA/AA παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική αύξηση (χ2, P = 0.00963). Η παρουσία του αλληλομόρφου A σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα σε άτομα με προηγούμενο ιστορικό είτε συστηματικού καπνίσματος (OR = 2.05) ή άλλων παθήσεων του αναπνευστικού συστήματος (OR = 2.34). Συμπεράσματα: Η παρουσία του Α αλληλομόρφου φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα ειδικά σε άτομα με προηγούμενο ιστορικό είτε συστηματικού καπνίσματος ή άλλων παθήσεων του αναπνευστικού συστήματος, όπως βρογχίτιδα και πνευμονία. Με βάση τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής προτείνουμε ότι η παρουσία του αλληλομόρφου Α πιθανόν να οδηγεί σε χαμηλή επαγωγή της έκφραση της p21WAF1/CIP1 από άλλους μεταγραφικούς παράγοντες μετά από βλάβη στο γενετικό υλικό λόγω χρόνιας ή οξείας φλεγμονής.