Μελέτη της αγγειογένεσης και της απόπτωσης στον καρκίνο του όρχεως

Abstract

Aim: The measurement of growth factors in the serum of patients with testicular cancer and healthy controls and the comparison between these values, as well as the comparison between the three consecutive values of these variables in patients. We chose to study factors from pathways with proven role in carcinogenesis and to evaluate these factors for their potential prognostic or predictive role in patients with testicular cancer. Patients and Methods: 50 patients with histologically confirmed testicular germ cell tumor, after orchiectomy and before commencing chemotherapy and 16 healthy male controls were included in the study. Three blood samples were drawn, the first before the beginning of chemotherapy, the second one month after the completion of the second cycle of chemotherapy and the third one year after the completion of treatment. One blood sample was drawn from healthy controls. We measured and calculated in the serum samples of patients and healthy controls the following factors: a) Insulin like Growth Factor 1 (IGF-1) b) Insulin like Growth Factor Binding Protein 3 (IGFBP-3) c) IGF-1/IGFBP-3 molar ratio d) Matrix Metalloproteinase 2 (MMP-2) e) Matrix Metalloproteinase 9 (MMP-9) f) Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 2 (TIMP-2) g) MMP-2/TIMP-2 ratio h) MMP-2/TIMP-2 ratio i) Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) j) basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) k) Platelet Derived Growth Factor BB (PDGF-BB) Results-Conclusions: Serum levels of the factors IGF-1, IGFBP-3, IGF-1/IGFBP-3 molar ratio, TIMP-2, MMP-2/TIMP-2 ratio, MMP-9/TIMP-2 ratio and PDGF-BB were initially abnormal in patients and normalized gradually, rendering these factors potentially useful as predictive factors of response to chemotherapy. Also, Ang-2 was initially lower in the good prognostic patient group and bFGF was initially lower in the patients with favorable outcome, something that could potentially be used as prognostic factor. The values of IGF-1/IGFBP-3 molar ratio, TIMP-2, MMP-2/TIMP-2 ratio, MMP-9/TIMP-2 ratio, showed initially statistically significant difference between patients and controls with early or late normalization, making these factors potentially useful for the follow up of the patients. Finally, Ang-2 values were higher in patients than normal controls and have not normalized, even one year after the completion of chemotherapy, making appealing the idea of correlating these high values with the long term increased cardiovascular morbidity of testicular cancers survivors, considering the role of angiopoietin pathway in tissue ischemia. This hypothesis merits further evaluation.

Σκοπός: Η μέτρηση αυξητικών παραγόντων στον ορό ασθενών με καρκίνο όρχεως και μαρτύρων και η σύγκριση μεταξύ τους, καθώς και η παρατήρηση της διαχρονικής εξέλιξης των τιμών τους στους ασθενείς. Επιλέχτηκαν παράγοντες από μονοπάτια για τα οποία υπάρχει σαφής συσχέτιση με την αγγειογένεση και την απόπτωση. Υλικό-Μέθοδοι: Στη μελέτη εντάχθησαν 50 ασθενείς με ιστολογικά τεκμηριωμένο καρκίνο του όρχεως, αφού είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή και πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας, καθώς επίσης και 16 φυσιολογικοί άρρενες μάρτυρες. Από τους μάρτυρες λήφθηκε ένα δείγμα αίματος και από τους ασθενείς τρία διαδοχικά δείγματα αίματος, το πρώτο πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας, το δεύτερο ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση του δεύτερου κύκλου της χημειοθεραπείας και το τρίτο ένα έτος μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας. Μελετήθηκαν και υπολογίστηκαν στον ορό ασθενών και μαρτύρων τα επίπεδα των παραμέτρων: α) Insulin like Growth Factor 1 (IGF-1) β) Insulin like Growth Factor Binding Protein 3 (IGFBP-3) γ) Μοριακός λόγος IGF-1/IGFBP-3 δ) Matrix Metalloproteinase 2 (MMP-2) ε) Matrix Metalloproteinase 9 (MMP-9) στ) Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 2 (TIMP-2) ζ) Λόγος MMP-2/TIMP-2 η) Λόγος MMP-2/TIMP-2 θ) Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) ι) basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) ια) Platelet Derived Growth Factor BB (PDGF-BB) ιβ) Angiopoietin 2 (Ang-2). Αποτελέσματα-Συμπεράσματα: Οι παράμετροι IGF-1, IGFBP-3, ο μοριακός λόγος IGF-1/IGFBP-3, ο TIMP-2, ο λόγος MMP-2/TIMP-2, ο λόγος MMP-9/TIMP-2 και ο PDGF-BB παρουσιάζουν αρχικά παθολογικές τιμές στους ασθενείς και ομαλοποιούνται σταδιακά, καθιστώντας τους πιθανότατα χρησίμους προβλεπτικούς παράγοντες ως προς την απάντηση στην χημειοθεραπεία. Επίσης, η Ang-2 και ο bFGF παρουσιάζουν αρχικά χαμηλότερα επίπεδα σε ασθενείς καλής πρόγνωσης και ευνοϊκής έκβασης αντίστοιχα, κάτι που θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί ως προβλεπτικός παράγοντας. Ο μοριακός λόγος IGF-1/IGFBP-3, ο TIMP-2, ο λόγος MMP-2/TIMP-2, και ο λόγος MMP-9/TIMP-2 παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων με πρώιμη ή όψιμη αποκατάσταση στο φυσιολογικό και θα μπορούσαν πιθανότατα να χρησιμοποιηθούν στην παρακολούθηση των ασθενών. Τέλος, η Ang-2 είναι αυξημένη στους ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες και δεν αποκαθίσταται στο φυσιολογικό, κάτι που θα μπορούσε να συσχετιστεί με την μακροχρόνια αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα των ασθενών με καρκίνο του όρχεως, δεδομένου του ρόλου του μονοπατιού των αγγειοποιητινών στην ισχαιμία. Αυτή η υπόθεση χρήζει περαιτέρω έρευνας.