Ο ρόλος του πολυμορφισμού τρυπτοφάνης-αργινίνης (Trp64Arg) του γονιδίου του β3 - αδρενεργικού υποδοχέα και των επιπέδων του πεπτιδίου P στο σύνδρομο της αποφρακτικής άπνοιας στα παιδιά

Abstract

The syndrome of obstructive sleep apnea (OSAS) is the most common type of respiratory disturbance during sleep. Moreover, in children with sickle-cell disease, approximately 80% of them present nocturnal desaturation, which may be a result of OSAS. A point mutation at codon 64 of b3 adrenergic receptor A (ADRB3) gene, with replacement of tryptophan by arginine (Trp64Arg) has been associated with obesity-related phenotypes in different studies. Peptide P, the most abundant tachykinine in CNS in mammalians, has been correlated with sleep disorders. The purpose of this study was to investigate the role of the polymorphism Trp64Arg of the b3-adrenergic receptor gene and P peptide in OSAS in children. The study included a total of 135 children (42 with OSAS, 16 with hemolytic anemia and OSAS and 77 without OSAS-control group). Polysomnography was conducted in 58 patients. The presence of Trp64Arg polymorphism was evaluated, and also peptide P levels were measured in all children. Statistical analysis data was made using the statistical programs: SPSS, version 18, PASW (SPSS Inc., Illinois, USA) and Genepop 4.0 for data of polymorphisms. The level of statistical significance was set at p<0.05. Six patients with sleep apnea (14.29%), 2/16 (12.5%) of patients with hemolytic anemia and OSAS and 15/77 (14.29%) of the children the control group carried the Trp64Arg polymorphism. Regarding the frequency of heterozygotes in the study of polymorphism among the 3 groups, there was not statistically significant difference (p>0.05). None was found to be homozygous for the polymorphism of Trp64Arg, and the phenotype was not associated with the polymorphism of Trp64Arg. In children with sleep apnea who had the polymorphism Trp64Arg, there was a predominance of male gender (p = 0.049), while age, BMI z score and the rest of anthropometric measurements, and there was a statistically significant difference between the presence of nasal congestion (p = 0.008) and nasal speech (p = 0.021). Statistically significant difference was found between the peptide P and: stage II of sleep (p = 0,006, r = 0,414), and the total number of arousals in sleep (p=0,004, r=0,431). Patients also with sleep apnea, which brought the mutation, had higher values concerning the anthropometric measurements WHR, WHtR, Conicity index compared with other patients with sleep apnea (p>0.05). The levels of peptide P were significantly lower in most patients with hemolytic anemia and OSAS compared with controls (p = 0,000, z = - 4,805), and there was a statistically significant negative correlation between peptide P and sleep efficiency (p = 0,022, r = - 0,559). In conclusion, the role played by the Trp64Arg polymorphism in the regulation of body weight remains to be clarified further, but may be a marker for personalized weight loss in obese children. Perhaps the lack of obvious correlations can be explained by the existence of racial and genetic interactions. Finally it seems that the peptide P affects the physiology of sleep, and possibly its reduced levels to be associated with behavioral problems and to promote awareness.

Το Σύνδρομο της Αποφρακτικής άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου (ΣΑΑΥ) είναι ο πιο συχνός τύπος αναπνευστικών διαταραχών κατά τη διάρκεια του ύπνου. Επίσης, στα παιδιά με Δρεπανοκυτταρική νόσο, το 80% περίπου παρουσιάζουν νυχτερινούς αποκορεσμούς, το οποίο μπορεί να είναι ένα αποτέλεσμα του ΣΑΑΥ. Μία σημειακή μετάλλαξη στο κωδίκιο 64 του γονιδίου του β3 αδρενεργικού υποδοχέα A (ADRB3), με αντικατάσταση της τρυπτοφάνης από την αργινίνη (Trp64Arg) έχει συνδυαστεί με σχετιζόμενους με την παχυσαρκία φαινοτύπους στις διάφορες μελέτες. Το πεπτίδιο P, η πιο διαδεδομένη ταχυκινίνη στο ΚΝΣ στα θηλαστικά, έχει συσχετιστεί με διαταραχές κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση του ρόλου του πολυμορφισμού της Trp64Arg και του πεπτιδίου Ρ στο ΣΑΑΥ στα παιδιά. Η μελέτη περιλάμβανε συνολικά 135 παιδιά (42 με ΣΑΑΥ, 16 με αιμολυτική αναιμία και ΣΑΑΥ και τα 77 χωρίς ΣΑΑΥ- ομάδα ελέγχου). Πολυσωματοκαταγραφική μελέτη ύπνου πραγματοποιήθηκε στους 58 ασθενείς. Σε όλα τα παιδιά και των τριών ομάδων της μελέτης έγινε προσδιορισμός του πολυμορφισμού της Trp64Arg και του πεπτιδίου P. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τα στατιστικά πρόγραμματα: SPSS, version 18, PASW και Genepop 4.0 για τα δεδομένα των πολυμορφισμών. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε η τιμή p<0,05. Από τους ασθενείς με υπνική άπνοια, 6/42 (14,29%) έφεραν τον πολυμορφισμό της Trp64Arg, 2/16 (12,5%) από τους ασθενείς με αιμολυτική αναιμία και ΣΑΑΥ και 15/77 (14,29%) από τα παιδιά της ομάδας ελέγχου. Όσον αφορά τη συχνότητα των ετεροζυγωτών του υπό μελέτη πολυμορφισμού μεταξύ των 3 ομάδων δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά (p>0,05). Δε βρέθηκε ομοζυγώτης ως προς τον πολυμορφισμό της Trp64Arg, και δε συσχετίστηκε ο φαινότυπος της νόσου με τον πολυμορφισμό της Trp64Arg. Στην ομάδα της υπνικής άπνοιας, όσον αφορά την παρουσία του πολυμορφισμού της Trp64Arg: ήταν συχνότερος στα αγόρια με υπνική άπνοια (p=0,049), ενώ η ηλικία, το ΒΜΙ z score και οι λοιποί σωματομετρικοί δείκτες δε συσχετίστηκαν με την παρουσία του (p>0,05), ενώ στατιστικώς σημαντική συσχέτιση υπήρχε με την παρουσία ρινικής συμφόρησης (p=0,008) και ένρινης ομιλίας (p=0,021). Στατιστικώς σημαντική διαφορά βρέθηκε ανάμεσα στο πεπτίδιο P και: στο στάδιο ΙΙ του ύπνου (p=0,006, r= 0,414), καθώς και στο συνολικό αριθμό των αφυπνίσεων στον ύπνο (p=0,004, r=0,431). Επίσης, οι ασθενείς με υπνική άπνοια που έφεραν τη μετάλλαξη εμφάνιζαν υψηλότερες τιμές όσον αφορά τους σωματομετρικούς δείκτες WHR, WHtR, Conicity index σε σχέση με τους υπόλοιπους ασθενείς με υπνική άπνοια (p>0,05). Τα επίπεδα του πεπτιδίου Ρ ήταν σημαντικά πιο ελαττωμένα στους ασθενείς με αιμολυτική αναιμία και ΣΑΑΥ σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p=0,000, z= - 4,805) και υπήρχε στατιστικώς σημαντική αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στο πεπτίδιο P και την αποτελεσματικότητα του ύπνου (p=0,022, r=- 0,559). Συμπερασματικά, ο ρόλος που παίζει ο πολυμορφισμός του Trp64Arg στη ρύθμιση του σωματικού βάρους, παραμένει να διευκρινιστεί περαιτέρω, ωστόσο μπορεί να αποτελέσει ένα δείκτη για εξατομικευμένα προγράμματα απώλειας βάρους σε παχύσαρκα παιδιά. Πιθανόν η απουσία εμφανών συσχετίσεων να ερμηνεύεται από την ύπαρξη γενετικών και φυλετικών αλληλεπιδράσεων. Τέλος φαίνεται ότι το πεπτίδιο Ρ επηρεάζει τη φυσιολογία του ύπνου, και πιθανόν οι ελαττωμένες τιμές του να σχετίζονται με προβλήματα της συμπεριφοράς και να ευνοούν την αφύπνιση.