Σιωπηλά έμφρακτα εγκεφάλου και θρομβοφιλική διάθεση σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες με ενδιάμεση β-μεσογειακή αναιμία και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες

Abstract

The increase of life expectancy in Beta thalassemia has led to the recognition of previously undescribed complications, such as thromboembolic events (TE). The observation of a high incidence of TE, along with the presence of disorders of haemostasis in asymptomatic patients with beta thalassemia, led to identification of a hypercoagulable state. One of the main systems commonly affected is the CNS, with the manifestation of ischemic or hemorrhagic cerebral infracts. Also, according to recent bibliographic data, thalassemia intermedia patients present with subclinical central nervous findings in neuroimaging examination, findings correlated with increasing age, negative transfusion history and low levels of hemoglobin. The aim of the present study was to evaluate subclinical involvement of the central nervous system in young non transfusion-dependent thalassemic patients, with the use of neurophysiological and neuropsychological methods, in addition to commonly used neuroimaging methods. Also, to estimate the frequency of coagulation abnormalities and their possible correlation with central nervous system lesions. Thirty two patients aged 4-21 years participated in the study, 25 patients (Group A) with thalassemia intermedia, 6 patients (Group B) with haemoglobinopathy H disease and one patient (Group C) with haemoglobinopathy O. All patients underwent inherited and acquired coagulation defect testing, neuroimaging evaluation with magnetic resonance imaging (MRI) and angiography (MRA), neurophysiologic evaluation with electroencephalogram (EEG), brain auditory (BAEP), visual (VEP) and somatosensory (SEP) evoked potentials, as well as transcranial Doppler (TCD). Also, patients aged 6-16 had intelligence scores measured with the method of Wechsler Intelligence Scales for Children (WISC III). With regards to coagulation, a decrease in protein C and protein S activity was found and increased thrombin-antithrombin complex (TAT), prothrombin fragment (F1+2), and D-dimers values were found in Group A and B. Also, increased values of TAT were in the patient of group C. The above results for the patients with thalassemia intermedia are in accordance to international literature, but similar studies for haemoglobinopathy H and O do not exist. As regards to the thrombophilic mutations for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T), FV Leiden and FII (G20210Α), increased prevalence was found in patients of Group A as compared to Greek population, adding a risk factor to the hypercoagulable state of beta thalassemia. The small sample of patients in Group B does not allow for firm conclusions. The neuroimaging evaluation presented no pathological findings, a fact that can possibly be attributed to the young age of those examined. Data agree with the results of other studies that mention that the risk for development silent cerebral infracts in thalassemia intermedia increases with age. Similar studies for patients with haemoglobinopathy H do not exist. Neurophysiologic evaluation revealed abnormal findings in 9/25 (36%) patients in Group A, in 1/6 patients in Group B and in the patient in Group C on EEG. A statistically significant difference was found between low protein C values and number of thrombophilic factors per patient with abnormal EEG findings in Group A (p=0.012 and p=0.032, respectively). The above data indicates possible correlation of hemostatic disorders and cerebral dysfunction. Abnormal findings were present in 4/25 (16%) patients in Group A and 1/6 patients in Group B on brain auditory-evoked potentials (BAEPs) and in 1/21 (4.7%) in Group A and 2/6 patients in Group B on somatosensory evoked potentials (SEPs). Visual-evoked potentials (VEPs) were normal in all patients. The increased latencies in studies conducted in transfused depended patients on chelation therapy with desferioxamine, could be attributed to the neurotoxic effect of the latter. Relevant references involving non transfused thalassemic patients do not exist to date. Transcranial Doppler (TCD) measurements revealed increased peak systolic velocities in 19/21 (90%) patients in Group A and in 4/6 patients in Group B and decreased mean velocities in 7/21 (33.3%) patients in Group A and 3/6 patients in Group B. Patients with pathological findings on TCD study in Group A had statistically significant increase of F1+2 levels (p = 0.015) compared to patients with normal measurements. Although the increased peak systolic velocities could, to some extent, be attributed to anemia, the increased values of F1+2 point out a possible correlation with the haemostatic disorders. On the contrary, the very low mean velocities reflect low blood flow, after an arterial stenosis, or increased vascular resistance. No relevant references exist in patients with thalassemia but more extensive use of TCD could be useful in determining patients with greater risk for developing stroke. With regards to intelligence scores, 2/18 (11.7%) patients in Group A, 2/6 patients in Group B and the patient of Group C demonstrated IQ below 85. Additionally, 6/18 (33.3%) patients in Group A and 1/6 patients in Group B presented mild neurological dysfunction. In conclusion the study results confirm the early presence of haemostatic changes in young patients with non transfusion- depended thalassemic syndromes. Additionally, they demonstrate subclinical CNS involvement starting at childhood. For such involvement detection, in addition to neuroimaging, neurophysiological and neuropsychological evaluation is warranted, in order to early intervene and improve the quality of life in thalassemic patients.

Η αύξηση της επιβίωσης στη β μεσογειακή αναιμία (ΜΑ), έχει οδηγήσει στην αναγνώριση επιπλοκών που παλαιότερα δεν ήταν γνωστές, όπως τα θρομβοεμβολικά επεισόδια (ΘΕΕ). Η μεγάλη συχνότητα ΘΕΕ, αλλά και η διαπίστωση διαταραχών αιμόστασης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, οδήγησε στην αναγνώριση μίας χρόνιας κατάστασης υπερπηκτικότητας στη β ΜΑ. Ένα από τα κύρια όργανα που προσβάλλονται από τη θρομβοεμβολική νόσο είναι το ΚΝΣ, με εκδήλωση ισχαιμικών και αιμορραγικών εγκεφαλικών εμφράκτων. Επιπρόσθετα τα τελευταία χρόνια, σε περιορισμένο αριθμόβιβλιογραφιών, αναφέρεται ανίχνευση σιωπηλών εγκεφαλικών εμφράκτων (ΣΕΕ) σε νευροαπεικονιστικό έλεγχο ασυμπτωματικών ασθενών με ενδιάμεση ΜΑ. Η εμφάνιση ΣΕΕ συσχετίζεται με το αρνητικό ιστορικό μεταγγίσεων, τα χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης και την πρόοδο της ηλικίας, καθώς εμφανίζεται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 20 ετών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση παρουσίας ΣΕΕ σε νεαρούς ασθενείς με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες, καθώς και η χρήση λιγότερο επεμβατικών, νευροφυσιολογικών ή νευροψυχολογικών μεθόδων, πλην των συνήθως χρησιμοποιούμενων νευροαπεικονιστικών (MRI και MRA), στην ανίχνευση υποκλινικών διαταραχών του ΚΝΣ. Σκοπός της μελέτης επίσης ήταν ο καθορισμός της συχνότητας των κληρονομικών ή επίκτητων διαταραχών πήξης στον πληθυσμό αυτό των ασθενών και η διερεύνηση πιθανής συσχέτισης μεταξύ των βλαβών του ΚΝΣ και των διαταραχών της πήξης. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν 32 ασθενείς ηλικίας 4-21 ετών, οι οποίοι παρακολουθούνταν στην Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας του ΓΝΘ «Ιπποκράτειο». Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3 ομάδες, στην ομάδα Α εξετάστηκαν 25 ασθενείς με ενδιάμεση ΜΑ, στην ομάδα Β εξετάστηκαν 6 ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθεια Η και στην ομάδα Γ ένας ασθενής με αιμοσφαιρινοπάθεια Ο. Στην ομάδα μελέτης διενεργήθηκε έλεγχος κληρονομικών και επίκτητων διαταραχών πήξης, νευροαπεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία (MRI) και αγγειογραφία (MRA) εγκεφάλου, νευροφυσιολογικός έλεγχος με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), ακουστικά (BAEP), οπτικά (VEP), σωματοαισθητικά (SEP) προκλητά δυναμικά και διακρανιακό Doppler (TCD). Οι ασθενείς 6-16 ετών υποβλήθηκαν επιπλέον σε έλεγχο του νοητικού τους πηλίκου με τη μέθοδο Wechsler Intelligence Scales for Children III. Ο έλεγχος του πηκτικού μηχανισμού ανέδειξε διαταραχή στους φυσικούς αναστολείς πήξης, με χαμηλή δραστικότητα πρωτεΐνης C και S, καθώς και δείκτες παραγωγής θρομβίνης και ινώδους, με αυξημένα επίπεδα συμπλέγματος θρομβίνης-αντιθρομβίνης (TAT), τμήματος προθρομβίνης (F1+2) και d- dimmers στις ομάδες Α και Β. Αυξημένα επίπεδα ΤΑΤ παρουσίασε και ο ασθενής με αιμοσφαιρινοπάθεια Ο. Τα παραπάνω δεδομένα υποδεικνύουν την ύπαρξη διαταραχών αιμόστασης, ήδη από την παιδική ηλικία, ασθενών με μη μεταγγισιοεξαρτώμενα θαλασσαιμικά σύνδρομα. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με τη διεθνή βιβλιογραφία, όσον αφορά στους ασθενείς με ενδιάμεση β ΜΑ, ενώ αντίστοιχα δεδομένα για ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθεια Η και Ο δεν υπάρχουν έως σήμερα. Όσον αφορά στον έλεγχο των θρομβοφιλικών μεταλλάξεων της μεθυλενοτετραϋδροφολικής ρεδουκτάσης (MTHFR C677T), του παράγοντα VLeiden και της προθρομβίνης G20210A, τα ποσοστά μεταλλάξεων που ανιχνεύθηκαν στους ασθενείς της ομάδας Α, ήταν μεγαλύτερα από αυτά που αναφέρονται στον Ελληνικό πληθυσμό, προσθέτοντας έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου στην κατάσταση υπερπηκτικότητας των ασθενών με ενδιάμεση ΜΑ. Όσον αφορά στους ασθενείς με άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες, τομικρό δείγμα ασθενών δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Ο νευροαπεικονιστικός έλεγχος των ασθενών δεν ανέδειξε βλάβες συμβατές με σιωπηλά έμφρακτα εγκεφάλου (ΣΕΕ), γεγονός που συμφωνεί με τη μέχρι τώρα βιβλιογραφία σε ασθενείς με ενδιάμεση ΜΑ, καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΕΕ αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας, συνήθως μετά τα 20 έτη ζωής. Αντίστοιχες αναφορές σε ασθενείς με άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες δεν υπάρχουν έως σήμερα. Aντίθετα πληθώρα ευρημάτων κατέδειξε ο νευροφυσιολογικός έλεγχος των ασθενών αυτών. Διαταραχή της βιοηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) εμφάνισαν οι 9/25 (36%) ασθενείς της ομάδας Α, 1/6 ασθενής της ομάδας Β, καθώς και ο ασθενής της ομάδας Γ. Οι ασθενείς της ομάδας Α με παθολογικό ΗΕΓ είχαν μειωμένα επίπεδα PC (p=0,012) και αριθμητικά περισσότερες διαταραχές πηκτικού μηχανισμού (θρομβοφιλικούς παράγοντες) ανά ασθενή (p=0,032), με στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΗΕΓ. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν πιθανή συσχέτιση των διαταραχών αιμόστασης με την πρόκληση εγκεφαλικής δυσλειτουργίας. Παθολογικά ακουστικά προκλητά δυναμικά παρουσίασαν οι 4/25 (16%) ασθενείς της ομάδας Α και 1/6 ασθενής της ομάδας Β. Τα οπτικά προκλητά δυναμικά ήταν φυσιολογικά σε όλους τους ασθενείς. Παθολογικά σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά εμφάνισε 1/21 (4,7%) ασθενής της ομάδας Α και 2/6 ασθενείς της ομάδας Β. Παρόμοιες μελέτες σε μη μεταγγισιοεξαρτώμενους θαλασσαμικούς ασθενείς δεν υπάρχουν, ενώ παθολογικά προκλητά σε ασθενείς με μείζονα ΜΑ έχουν αποδοθεί κυρίως στην νευροτοξική δράση της δεσφεριοξαμίνης. Στον έλεγχο της ενδοκράνιας κυκλοφορίας με διακρανιακό Doppler (ΤCD), οι 19/21 (90%) ασθενείς της ομάδας Α και οι 4/6 ασθενείς της ομάδας Β παρουσίασαν παθολογικά αυξημένες μέγιστες ταχύτητες αιματικής ροής σε κάποια από τις ελεγχθείσες εγκεφαλικές αρτηρίες, δεδομένα που θα μπορούσαν να αποδοθούν στην αναιμία των ασθενών. Ωστόσο οι ασθενείς της ομάδας Α με αυξημένη μέγιστη ταχύτητα ροής στην οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία είχαν υψηλότερα επίπεδα F1+2 σε σχέση με τους υπόλοιπους ασθενείς της ίδιας ομάδας (p=0,015), γεγονός που υποδεικνύει πιθανή συσχέτιση των διαταραχών αιμόστασης με την διαταραχή της ενδοκράνιας κυκλοφορίας. Επιπρόσθετα μειωμένες μέσες ταχύτητες αιματικής ροής παρουσίασαν οι 7/21 (33,3%) ασθενείς της ομάδας Α και οι 3/6 ασθενείς της ομάδας Β, στην μέση εγκεφαλική αρτηρία και την τελική μοίρα της έσω καρωτίδας. Οι μειωμένες ταχύτητες ροής αποδίδονται στη βιβλιογραφία σε μεταστενωτικές αγγειακές βλάβες ή αυξημένη αγγειακή αντίσταση. Αντίστοιχες μελέτες σε ασθενείς με μεσογειακά σύνδρομα δεν έχει διενεργηθεί έως σήμερα. Η ευρεία χρήση του TCD στη μεσογειακή αναιμία, πιθανόν να αποβεί χρήσιμη στον καθορισμό των πασχόντων που θα παρουσιάσουν στο μέλλον σιωπηλά ή κλινικά εγκεφαλικά έμφρακτα. Τέλος, από τον νευροψυχολογικό έλεγχο των ασθενών προέκυψε χαμηλό πηλίκο Γενικής Νοημοσύνης σε 2/18 (11,1%) ασθενείς της ομάδας Α, σε 2/6 ασθενείς της ομάδας Β και στον ασθενή της ομάδας Γ. Επιπρόσθετα, από τους εξετασθέντες με φυσιολογικό νοητικό πηλίκο στην ομάδας Α, οι 6/18 παρουσίασαν ήπιες νοητικές διαταραχές, με τη μορφή μαθησιακών δυσκολιών ή νευρολογικής δυσλειτουργίας. Τα δεδομένα αυτά θα μπορούσαν να αποδοθούν στη χρόνια υποξία των ασθενών, ωστόσο περαιτέρω μελέτες θα οδηγήσουν σε ασφαλέστερα συμπεράσματα. Συμπερασματικά, στην παρούσα μελέτη διαπιστώθηκε η ύπαρξη διαταραχών αιμόστασης ήδη από την παιδική ηλικία, σε ασθενείς με μη μεταγγισιοεξαρτώμενα μεσογειακά σύνδρομα. Τα παραπάνω δεδομένα καθιστούν απαραίτητη τη δημιουργία πρωτοκόλλων παρακολούθησης και θεραπευτικής παρέμβασης στην ομάδα αυτή των ασθενών, με στόχο την πρόληψη εκδήλωσης ΘΕΕ. Επίσης διαπιστώθηκαν υποκλινικές διαταραχές της εγκεφαλικής λειτουργίας, σε πάσχοντες με αρνητικό νευροαπεικονιστικό έλεγχο, δεδομένα που υποδεικνύουν την ανάγκη νευροφυσιολογικού και νευροψυχολογικού ελέγχου, προκειμένου γνωσιακά προβλήματα και διαταραχές της εγκεφαλικής δραστηριότητας να γίνουν έγκαιρα αντιληπτά, με σκοπό την έγκαιρη παρέμβαση και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών αυτών.