Η εκτίμηση της χειρουργικής αντιμετώπισης με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό των εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών μέσω Spect νευροαπεικόνισης

Abstract

In the present study we present the results of functional brain imaging with regional Cerebral Blood Flow SPECT (rCBF SPECT) in two different neurological disorders; Parkinson' Disease (PD) and Secondary Dystonia. In the first case of Parkinson's Disease, our first purpose was to investigate the differences and associations between cortical perfusion and nigrostriatal dopamine pathway in different stages of Parkinson's disease (PD). For that purpose we recruited 53 non-demented PD patients divided into four groups according to the Hoehn and Yahr (HY) staging system. Each patient underwent two separate brain single photon emission computed tomography (SPECT) studies (perfusion and dopamine transporter binding). Perfusion images of each patient were quantified and compared with a normative database provided by the NeuroGam software manufacturers. Compared with controls, PD patients showed impairments of cerebral perfusion that increased with clinical severity. Furthermore Dopamine transporter binding in the left caudate nucleus and putamen significantly correlated with blood flow in the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and primary motor cortex respectively. We concluded that there are significant perfusion deficits that are associated with PD progression implying a multifactorial neurodegeneration process apart from dopamine depletion in the substantia nigra pars compacta (SNc). Given the fact that high-frequency deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) has become an established therapeutic approach for the management of patients with medically intractable idiopathic Parkinson's disease (PD), our second purpose was to assess regional cerebral blood flow (rCBF) changes related to motor improvement after Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus (STN DBS). For that purpose we studied twenty-one PD patients (11 females and 10 males, mean age 63±8, mean disease duration 11.5±4.8, mean Hoehn and Yahr stage: 2.9±0.8), that underwent two rCBF SPECT studies at rest, once preoperatively in the off-meds state and the other postoperatively (at 6±2 months) in the off-meds/on-stimulation state. Patients were classified according to the Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) and Hoehn and Yahr (H&Y) scale. Neurogam software was used to register, quantify and compare two sequential brain SPECT studies of the same patient in order to investigate rCBF changes during STN stimulation in comparison with preoperative rCBF. The results showed that all patients presented clinical improvement during the first months after surgery resulting in a 44% reduction of the UPDRS motor score. The administered mean daily levodopa dose significantly decreased from 850±108 mg before surgery to 446±188 mg during off meds state {p <.001, paired t- test). At the 6 month postoperative assessment we noticed rCBF increases in the pre-supplementary motor area (pre-SMA) and the premotor cortex (PMC) (mean rCBF increased 0.9%), the dorsolateral prefrontal cortex and in associative and limbic territories of the frontal cortex (mean rCBF increase=8.2%). A correlation was detected between the improvement in motor scores and the rCBF increase in the pre-SMA and PMC (r=.89, p<.001). Our study suggests that STN stimulation leads to improvement in neural activity in the frontal motor/associative areas. The correlation between motor improvement and rCBF increase in higher order motor cortical areas suggests that even the short term stimulation achieves its therapeutic benefit by restoring the activity within these cortical regions. In the third part of our study we investigated the effect of deep brain stimulation (DBS) on regional cerebral blood flow (rCBF) in cases of secondary dystonia in correlation with clinical outcomes. For that purpose we studied six patients with medically intractable secondary dystonia who underwent DBS surgery. Burke-Fahn-Mardsen Dystonia Rating Scale (BFMDRS) was used for the assessment of dystonia, in the on & off DBS state. Single photon emission computed tomography (SPECT) of the brain was performed postoperatively in the two stimulation states (ΟΝ-DBS and OFFDBS) and the changes of rCBF in the three following brain regions of interest (ROls): primary motor cortex, premotor and supplementary motor cortex, and prefrontal cortex were evaluated. Two patients exhibited excellent response to DBS, two patients got moderate benefit after the procedure, and in two patients, no clinical improvement was achieved. A mean improvement of 49.1% (0-90.7%) in BFMDRS total scores was found postoperatively. Brain SPECT data analysis revealed an overall decrease in rCBF in the investigated ROIs, during the ΟΝ-DBS state. Clinical improvement was significantly correlated with the observed decrease in rCBF in the presence of DBS. We concluded that when conservative treatment fails to relieve severely disabled patients suffering from secondary dystonia, DBS may be a promising therapeutic alternative. Moreover, that study indicates a putative role of brain SPECT imaging as a postoperative indicator of clinical responsiveness to DBS.

Στην παρούσα μελέτη παρουσιάσαμε τα αποτελέσματα της λειτουργικής απεικόνισης με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου σε δύο διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις, την νόσο του Πάρκινσον και τη δευτεροπαθή δυστονία. Στο πρώτο μέρος της μελέτης διερευνήσαμε την ακεραιότητα της μελανοραβδωτής οδού και την αιματική εγκεφαλική ροή στα διάφορα στάδια της νόσου Parkinson. Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 53 ασθενείς (27 άνδρες, 26 γυναίκες) που πληρούσαν τα κριτήρια της Ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson και αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την κλίμακα Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) καθώς και την κλίμακα Hoehn-Yahr. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 4 ομάδες σύμφωνα με την κλίμακα Hoehn-Yahr. Το πρωτόκολλο μελέτης των 53 ασθενών περιελάμβανε 2 απεικονιστικές εξετάσεις: Α) το SPECT εγκεφάλου με το ραδιοφάρμακο ¹²³Ι- loflupane (DaTSCAN) και Β) το SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου με το ραδιοφάρμακο ⁹⁹mTc-ECD (Neurolite). Η νόσος Πάρκινσον είναι ένα υποκινητικό σύνδρομο και όπως καταδείξαμε από τη μελέτη ασθενών σε διάφορα στάδια της νόσου, το πρότυπο της αιμάτωσης του εγκεφάλου είναι αυτό της σταδιακής προσβολής περιοχών του φλοιού ως συνέπεια της απόσχισης των συνδέσεων του κυκλώματος βασικών γαγγλίων με το φλοιό. Συγκεκριμένα αποδείξαμε ότι στα αρχικά στάδια της νόσου παρατηρείται υποαιμάτωση περιοχών του μετωπιαίου λοβού (κινητικών, προκινητικών και περιοχών του προμετωπαίου λοβού) ενώ σε πιο προχωρημένα στάδια η προσβολή του φλοιού επεκτείνεται σε περιοχές του βρεγματικού και κροταφικού λοβού. Επίσης βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της ειδικής σύνδεσης του ρ/φ στον αριστερό κερκοφόρο πυρήνα και της αιματικής εγκεφαλικής ροής στην περιοχή DLPFC του προμετωπιαίου λοβού αριστερά, καθώς επίσης και μεταξύ της ειδικής σύνδεσης του ρ/φ στο αριστερό κέλυφος και της αιματικής εγκεφαλικής ροής στην πρωτοταγή κινητική περιοχή αριστερά. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας μελετήσαμε 21 ασθενείς με Ιδιοπαθή νόσο Parkinson που πληρούσαν τα κριτήρια για χειρουργική αντιμετώπιση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS). Οι ασθενείς ήταν 11 γυναίκες και 10 άνδρες, μέσης ηλικίας 63±8 χρόνια, μέσης διάρκειας της νόσου 11.5±4.8 και σταδίου 2.9±0.8 κατά Hoehn and Yahr. Οι ασθενείς αυτοί υπεβλήθησαν σε 2 ξεχωριστές μελέτες SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου, η πρώτη πριν το χειρουργείο (meds off) και η δεύτερη 6 μήνες μετά το χειρουργείο (DBS on/off meds). Οι δύο αυτές μελέτες συγκρίθηκαν μεταξύ τους με το πρόγραμμα Neurogam και εξετάστηκαν συγκεκριμένα οι μεταβολές στην αιματική εγκεφαλική ροή των κινητικών περιοχών του εγκεφάλου. Παράλληλα εξετάσθηκε η κινητική βελτίωση των ασθενών κλινικά και με βάση την κλίμακα mUPDRS. Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν πολύ καλά καθώς οι 20 ασθενείς παρουσίασαν σημαντική κλινική βελτίωση μειώνοντας την κλίμακα mUPDRS κατά 44% και τη χορηγούμενη δόση levodopa από 850±108 mg πριν το χειρουργείο σε 446±188 mg στο διάστημα επανελέγχου. Επίσης στους 6 μήνες παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της αιματικής εγκεφαλικής ροής στην προκινητική και πρωτοταγή κινητική περιοχή του εγκεφαλικού φλοιού κατά 10.9% και σημαντική συσχέτιση αυτής με την κινητική βελτίωση των ασθενών (r=.89, p<.001). Από τη μελέτη μας προκύπτει ότι το DBS είναι ικανό να άρει την υποαιμάτωση τουλάχιστον των κινητικών περιοχών του φλοιού, οδηγώντας στην κινητική βελτίωση των ασθενών. Στο τρίτο μέρος της μελέτης μας ασχοληθήκαμε με την μελέτη ασθενών με δευτεροπαθή δυστονία που αποτελεί ένα υπερκινητικό σύνδρομο με ετερογένεια όσον αφορά την αιτιολογία του. Συγκεκριμένα μελετήσαμε το αποτέλεσμα της δράσης του DBS στην περιοχική αιματική εγκεφαλική ροή των κινητικών περιοχών του φλοιού σε συνάρτηση με το κλινικό αποτέλεσμα. Στο πρωτόκολλο περιελήφθησαν 6 ασθενείς με φαρμακευτικά ανθεκτική δευτεροπαθή δυστονία που υπεβλήθησαν σε DBS. Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου σε δύο διαφορετικές λειτουργικές καταστάσεις μετεγχειρητικά: DBS on & DBS off κατάσταση. Οι δύο μελέτες συγκρίθηκαν μεταξύ τους με το πρόγραμμα Neurogam. Η κινητική εκτίμηση των ασθενών έγινε με την κλίμακα Burke-Fahn-Mardsen Dystonia Rating Scale (BFMDRS) στις δυο διαφορετικές καταστάσεις (DBS on & DBS off). Δύο ασθενείς έδειξαν άριστη κλινική βελτίωση στον επανέλεγχο, σε δύο άλλους τα αποτελέσματα ήταν μέτρια και σε δύο τα αποτελέσματα της επέμβασης κρίθηκαν φτωχά. Ο μέσος βαθμός βελτίωσης της κλίμακας BFMDRS ήταν 49.1% (0-90.7%). Επίσης η ανάλυση των SPECT μελετών έδειξε σημαντική μείωση της rCBF στην κατάσταση on DBS κάτι που συσχετίστηκε με την κλινική βελτίωση. Όσον αφορά το μηχανισμό δράσης του εν τω βάθη εγκεφαλικού ερεθισμού, παρά τις πολλαπλές θεωρίες που υπάρχουν, φαίνεται, τουλάχιστον από το δικό μας μικρό δείγμα ασθενών, να λειτουργεί με το να επαναρυθμίζει το υπάρχων παθολογικό λειτουργικό κύκλωμα σε ένα νέο πιο αρμονικό ρυθμό, προσφέροντας στους ασθενείς μία νέα οδό επικοινωνίας του συστήματος των βασικών γαγγλίων με το φλοιό και στις περισσότερες περιπτώσεις να καταφέρνει να προσφέρει κινητική βελτίωση.