Μοριακή διερεύνηση της πρόσωπο-ώμο-βραχιονίου μυϊκής δυστροφίας

Abstract

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is one of the most common neuromuscular disorders. It is inherited as an autosomal dominant trait and is characterized by progressive weakness of muscles in the face, shoulder girdle and upper arms, eventually, spreading to the abdominal and foot extensor muscles in most cases. In 95% of cases FSHD is associated with contractions of tandem repeats (D4Z4) on chromosomal region 4q35. Until 1994, the diagnosis was made only on a clinical basis (e.g. clinical features, medical history and muscle biopsy), resulting occasionally in differential diagnosis. Genetic confirmation of the disease is based solely on southern blotting analysis using a specific probe p13E11, which recognizes contractions of the D4Z4 repeats. This study presents the clinical and molecular data of 133 individuals with FSHD from 71 unrelated Greek families. A revised Clinical Severity Score (rCSS) index was developed and applied in order to evaluate the degree of clinical severity of the FSHD patients participated in the study. A high ratio (31/62, 50%) of probands’ family members was found to be asymptomatic or minimally affected carriers of a contracted 4q allele. Moreover, clinical expression was gender dependent, and a significant statistical difference was found between the mean height values of symptomatic individuals and those in the general population. Remarkable was the phenotypic discordance for FSHD in a pair of female monozygotic twins. Several lines of evidence support the existence of founder effect in two Greek regions. This is the first survey that provides evidence supporting a possible role of epigenetic factors in the development and progression of the disease, and the speculation that the prevalence of FSHD is underestimated in families originated from an Eastern Mediterranean country (Greece), while most studies performed so far concern populations with origins in America, Asia and Northern Europe

Η πρόσωπο-ώμο-βραχιόνιος μυϊκή δυστροφία (Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, FSHD) είναι από τα πιο συχνά νευρομυϊκά νοσήματα. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατητικό τρόπο και χαρακτηρίζεται από προοδευτική αδυναμία των μυών του προσώπου της ωμικής ζώνης και των άνω άκρων, με την αδυναμία σε αρκετές περιπτώσεις να προσβάλει και άλλες ομάδες σκελετικών μυών (π.χ. πυελικής ζώνης, κάτω άκρων). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων (95%) το νόσημα οφείλεται σε ελλείψεις επαναλαμβανόμενων περιοχών (D4Z4) της χρωμοσωμικής περιοχής 4q35. Μέχρι το 1994 η διάγνωση στηριζόταν σε συμβατικές μεθόδους προσέγγισης (π.χ. κλινική εικόνα, ιστορικό και βιοψία μυός) που όμως έδιναν σε αρκετές περιπτώσεις διαφορική διάγνωση. Η επιβεβαίωση της νόσου σήμερα γίνεται μόνο με μοριακή ανάλυση DNA και αποκλειστικά με την τεχνική southern blotting με τον ειδικό γενωμικό ανιχνευτή p13Ε-11 (D4F104S1), όπου ανιχνεύονται μεγάλες ελλείψεις στην περιοχή 4q35. Η παρούσα μελέτη αποτελεί συστηματική προσπάθεια διερεύνησης, τόσο σε κλινικό όσο και σε μοριακό επίπεδο, 133 ασθενών με νόσο FSHD από 71 μη-συγγενικές οικογένειες στον Ελλαδικό χώρο. Η εφαρμογή ενός δείκτη κλινικής βαρύτητας βάσει του ρυθμού εξέλιξης της νόσου FSHD (revised Clinical Severity Score, rCSS index) συνέβαλε στην αντικειμενική κλινική αξιολόγηση των ασθενών. Παρατηρήθηκε υψηλό ποσοστό (31/62, 50%) ασυμπτωματικών ή ήπια προσβεβλημένων φορέων της μοριακής διαταραχής ανάμεσα στους συγγενείς των ασθενών. Επίσης καταγράφηκαν διαφορές στην εκδήλωση του φαινοτύπου ανάλογα με το φύλο καθώς επίσης διαπιστώθηκε και στατιστικά σημαντική διαφορά στο ύψος των ατόμων που φέρουν μετάλλαξη και νοσούν σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Αξιοσημείωτη είναι η έντονη διαφοροποίηση των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου ανάμεσα σε μια περίπτωση μονοζυγωτικών (ΜΖ) θήλεων διδύμων. Πλήθος ενδείξεων υποστηρίζουν την ύπαρξη του «φαινομένου ιδρυτή» σε δύο περιοχές του Ελλαδικού χώρου. Η παρούσα μελέτη παρέχει για πρώτη φορά δεδομένα οικογενειών με νόσο FSHD υποστηρίζοντας τον πιθανό ρόλο επίκτητων παραγόντων για την εκδήλωση και την εξέλιξη της νόσου, και την πιθανή υποεκτίμηση της συχνότητας της νόσου σε χώρα της Ανατολικής Μεσογείου (Ελλάδα) καθώς οι περισσότερες μελέτες αφορούν πληθυσμούς της Αμερικής, Ασίας και Βόρειας Ευρώπης.