Αντεπίδραση στεροειδών ορμονών και ορμονών του συστήματος IGF με υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης στο φυσιολογικό μαζικό αδένα σε σχέση με την εμφάνιση καρκίνου του μαστού ή καλοήθων μαστοπαθειών

Abstract

The aim of the present study was the investigation of the role of steroid hormones and hormones of the IGF axis in conjunction with the expression of estrogen and progesterone receptors in the normal mammary tissue in relation to breast cancer or benign breast disease risk. In the context of a case-control investigation conducted in Athens, Greece, we studied 186 women with incident breast cancer and 261 women with benign breast disease (BBD). Estrogen-α and progesterone receptors in the adjacent normal mammary epithelium from the biopsies of these women were determined. Another 244 women with no breast pathology were also studied. In all three categories of women, serum levels of estradiol (E2), estriol (E1), testosterone, sex hormone binding globulin (SHBG), insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and IGF binding protein 3 (IGFBP-3) were measured. Because of the very strong correlation of the expression of ER-α and progesterone receptors (odds ratio higher than 20), all analyses were performed on the basis of ER-α expression. We used generalized linear models to study the relation of the pathology of the breast (breast cancer or BBD) and the expression of ER-α with levels of steroid hormones and IGF compounds. In comparison to healthy women, women with both pre- and postmenopausal benign breast disease had statistically significantly higher levels of E2, E1 and testosterone. With respect to women with breast cancer in relation to healthy control women, serum levels of the three steroid hormones were also higher, though not in the same degree as among women with BBD. Regarding IGF-1, serum levels of this hormone were statistically significantly higher among women with breast cancer compared to healthy women, both pre- and postmenopausally. No such difference in IGF-1 levels was evident in the comparison of women with BBD and healthy women. There were 91 no statistically significant differences with respect to SHBG and IGFBP-3 among women with breast cancer, women with BBD and healthy women. The stronger relations between steroid hormones and BBD, rather than breast cancer, were mostly evident among women with normal mammary tissue ER-α positive. With respect to IGF-1, the positive relation with cancer of the breast, both pre- and postmenopausally, was again mostly evident among women with normal mammary tissue ER-α positive. In conclusion, the findings of the present study indicate that substantial increases of the mammotropic E2, E1 and testosterone characterize BBD, whereas even modest increases of these hormones in conjunction with increased levels of IGF-1 characterize cancer of the breast. Moreover, the differential associations of the studied steroid hormones and IGF-1 with BBD and cancer of the breast appear to be driven by associations noted among women with normal mammary tissue ER-α positive

Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της αντεπίδρασης στεροειδών ορμονών και ορμονών του συστήματος IGF με υποδοχείς οιστρογόνων άλφα (ER-άλφα) και προγεστερόνης στο φυσιολογικό μαζικό αδένα σε σχέση με την εμφάνιση καρκίνου του μαστού ή καλοήθων μαστοπαθειών. Στο πλαίσιο έρευνας ασθενών-μαρτύρων, μελετήθηκαν 186 γυναίκες με νεοδιαγνωσμένο καρκίνο του μαστού και 261 με τελική διάγνωση καλοήθους μαστοπάθειας, στις οποίες έγιναν μετρήσεις των οιστρογονικών άλφα και προγεστερονικών υποδοχέων στο φυσιολογικό μαζικό αδένα. Στη μελέτη συμμετείχαν ακόμα 244 υγιείς γυναίκες. Στις γυναίκες και των τριών αυτών κατηγοριών έγιναν μετρήσεις οιστραδιόλης (Ε2), οιστρόνης (Ε1), τεστοστερόνης, δεσμευτικής των ορμονών του φύλου σφαιρίνης (SHBG), ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1) και της δεσμευτικής του πρωτεϊνης 3 (IGFBP-3). Επειδή υπήρχε ισχυρή συσχέτιση της έκφρασης των οιστρογονικών άλφα και προγεστερονικών υποδοχέων στο φυσιολογικό μαζικό αδένα (πηλίκο διαγώνιων γινομένων μεγαλύτερο του 20), η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με βάση την έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων άλφα στο φυσιολογικό μαζικό αδένα. Για τη διερεύνηση της σχέσης της παθολογίας του μαστού (καλοήθης μαστοπάθεια, καρκίνος του μαστού) και των οιστρογονικών υποδοχέων του φυσιολογικού ιστού (θετικοί vs αρνητικοί) με τα επίπεδα των στεροειδών και αυξητικών ορμονών χρησιμοποιήθηκαν γενικευμένα γραμμικά μοντέλα. Συγκριτικά με τις υγιείς γυναίκες, τόσο στις προεμμηνοπαυσιακές, όσο και στις περι- /μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καλοήθη μαστοπάθεια, τα επίπεδα της Ε2, της Ε1 και της τεστοστερόνης βρέθηκαν αυξημένα σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Όσον αφορά τις γυναίκες με καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με τις υγιείς γυναίκες, τα επίπεδα των τριών στεροειδών ορμονών ήταν επίσης αυξημένα, αλλά όχι στον ίδιο βαθμό όπως στις γυναίκες με καλοήθη μαστοπάθεια. Ως προς τον IGF-1, σε σύγκριση με τις υγιείς γυναίκες, τα επίπεδα του IGF-1 στις γυναίκες με καρκίνο του μαστού - τόσο στις προεμμηνοπαυσιακές, όσο και στις περι-/μετεμμηνοπαυσιακές – ήταν αυξημένα σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, ενώ δεν παρατηρήθηκε αντιστοιχη διαφορά στη σύγκριση των υγιών γυναικών με τις γυναίκες με καλοήθη μαστοπάθεια. Δε διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ καρκινοπαθών του 89 μαστού, γυναικών με καλοήθη μαστοπάθεια και υγιών γυναικών ως προς τα επίπεδα της SHBG και της IGFBP-3. Οι ισχυρότερες σχέσεις μεταξύ στεροειδών ορμονών και καλοήθων μαστοπαθειών παρά καρκίνου του μαστού διαμορφώθηκαν υπό το βάρος των συσχετίσεων που παρατηρήθηκαν σε γυναίκες με φυσιολογικό μαζικό αδένα ER-α θετικό. Όσον αφορά τον IGF-1, η θετική σχέση με τον καρκίνο του μαστού τόσο στις προεμμηνοπαυσιακές όσο και στις περι-/μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες διαμορφώθηκε επίσης κατ’εξοχήν υπό το βάρος των συσχετίσεων που παρατηρήθηκαν σε γυναίκες με φυσιολογικό μαζικό αδένα ER-α θετικό. Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσης μελέτης υποδεικνύουν ότι μεγάλη αύξηση των Ε1, Ε2 και τεστοστερόνης, οι οποίες έχουν ειδική δράση στο μαζικό αδένα, χαρακτηρίζει τις καλοήθεις μαστοπάθειες, ενώ ακόμη και μέτρια αύξηση των ορμονών αυτών, σε συνδυασμό με αύξηση του αυξητικού παράγοντα IGF-1, χαρακτηρίζει τον καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, οι διαφορικές σχέσεις των μελετηθεισών στεροειδών ορμονών και του IGF-1 με καλοήθεις μαστοπάθειες και καρκίνο του μαστού φαίνεται ότι διαμορφώνονται κατ’ εξοχήν υπό το βάρος των συσχετίσεων που παρατηρούνται σε γυναίκες με φυσιολογικό μαζικό αδένα θετικό ως προς την έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων άλφα