Ο ρόλος των ρυθμιστικών-Τ λεμφοκυττάρων στην αυτοάνοση επιθηλιίτιδα-σύνδρομο Sjogren

Abstract

Autoimmune epithelitis or Sjogren syndrome (SS) is a common, chronic autoimmune disorder characterized by the destruction of the exocrine glands (mainly the salivary and lacrimal glands). The histopathologic lesions of the disease are associated with the presence of lymphocytic infiltrates that tend to develop around ductal epithelium. These infiltrates vary by severity extending from mild to severe degree of inflammation with concomitant loss of tissue architecture. They mainly consist of activated T- and B-lymphocytes, while classical antigen-presenting cells (macrophages and dendritic cells) are primarily reported in heavy infiltrates. Finally, it is not evident whether regulatory-T cells (Tregs), a subpopulation with suppressive capacity and pivotal implication in the regulation of autoimmune responses and, subsequently, of the autoimmune disorders, are involved in the inflammatory SS lesions. Although it has never been systematically studied, evidence suggests that the composition of the lymphocytic infiltrates varies according to lesion severity. A detailed analysis of the SS inflammatory lesions is of particular importance for the understanding of the disease pathogenesis, as well as for the choice of the appropriate therapeutic intervention (current therapeutic approaches are based on the depletion of specific cell types, such as B lymphocytes). In the current study, the variations in the composition of SS-salivary gland lesions of distinct severity were investigated. Thus, the incidence of the major lymphocytic populations [T cells and their subpopulation CD4+-T, CD8+-T and Tregs, B lymphocytes, macrophages (ΜΦ), interdigitating (iDC) and follicular (fDC) dendritic cells, and natural-killer cells (NK)] was analyzed in mild, intermediate or severe inflammatory lesions and possible correlations between the frequency of these lymphocytic populations and lesion severity, as well as clinical manifestations of the disease, were studied. Specifically, due to the key role of Tregs in the regulation of the autoimmune responses, their incidence and its variation with lesion severity were analyzed in the minor salivary glands and peripheral blood of SS patients, and compared to those in other non-SS inflammatory lesions of salivary glands or in salivary glands of controls without evidence of inflammation. This study reveals that the composition of the lymphocytic infiltrates in salivary glands of SS patients varies according to lesion severity. The incidence of total infiltrating T cells, CD4+-T- and B-lymphocytes, ΜΦ and iDCs was found to be significantly different among tissues with mild, intermediate or severe inflammatory lesions. T cells have been considered as the major population in the SS lymphocytic infiltrates, however, the findings of the current study indicate that this applies only for mild lesions, while B lymphocytes predominate in severe ones. The negative correlation between T-cell incidence and the grade of infiltration owes to the reduction of infiltrating CD4+-T-cell incidence, as CD8+-T-cell incidence remains unchanged. Similarly, iDCs that gather antigens from the periphery and then present them in the lymph nodes are negatively associated with biopsy focus score. On the other hand, ΜΦ increase with the infiltration grade, a finding implying their possible accumulation in heavy infiltrates in an effort to “clean up” the derivatives of the inflammation. .................

H αυτοάνοση επιθηλιίτιδα ή σύνδρομο Sjogren (σS) αποτελεί μία συχνή, χρόνια αυτοάνοση νόσο που χαρακτηρίζεται από την καταστροφή των εξωκρινών (κυρίως των σιελογόνων και δακρυϊκών) αδένων. Οι ιστοπαθολογικές βλάβες της νόσου σχετίζονται με την παρουσία λεμφοκυτταρικών διηθήσεων που έχουν την τάση να αναπτύσσονται γύρω από το πορικό επιθήλιο. Οι διηθήσεις αυτές ποικίλουν ως προς τη δριμύτητα και εκτείνονται από ήπιου έως εκτεταμένου βαθμού με συνακόλουθη καταστροφή της αρχιτεκτονικής δομής του αδένα. Αποτελούνται ως επί το πλείστον από ενεργοποιημένα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, ενώ τα κλασσικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα) αναφέρονται κυρίως στις βαριές βλάβες. Τέλος, δεν είναι γνωστό αν στις φλεγμονώδεις διηθήσεις του σS συμμετέχουν τα ρυθμιστικά-Τ (Τρυθ) κύτταρα, ένας υποπληθυσμός με κατασταλτικές ιδιότητες και σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων και κατ’ επέκταση των αυτοάνοσων νοσημάτων. Παρόλο που αρκετά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η σύσταση των λεμφοκυτταρικών διηθήσεων μεταβάλλεται ανάλογα με το βαθμό δριμύτητας της βλάβης, η μεταβολή αυτή δεν έχει μελετηθεί. Η εν τω βάθει ανάλυση των φλεγμονωδών διηθήσεων του σS είναι ιδιαίτερα σημαντική για την κατανόηση της παθογένειας της νόσου, αλλά και για την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής (οι σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις στοχεύουν στην εξάλειψη συγκεκριμένων τύπων λεμφοκυττάρων, όπως τα Β λεμφοκύτταρα). Στην παρούσα εργασία, μελετήθηκε η μεταβολή της σύστασης των λεμφοκυτταρικών διηθήσεων των σιελογόνων αδένων των ασθενών με σS σε σχέση με τη δριμύτητα της βλάβης. Για το σκοπό αυτό, αναλύθηκε η συχνότητα των κύριων λεμφοκυτταρικών πληθυσμών [Τ κυττάρων και των υποπληθυσμών τους CD4+-Τ, CD8+-Τ και Τρυθ κυττάρων, Β λεμφοκυττάρων, μακροφάγων (ΜΦ), διαπλεκόμενων (δΔΚ) και λεμφοζιδιακών (λΔΚ) δενδριτικών κυττάρων, και κυττάρων φυσικών-φονέων (ΦΦ)] σε ήπιες, ενδιάμεσες ή εκτεταμένες φλεγμονώδεις βλάβες και διερευνήθηκε η ύπαρξη πιθανών συσχετίσεων μεταξύ της επίπτωσής τους και της βαρύτητας της βλάβης, καθώς και κλινικών χαρακτηριστικών της νόσου. Ειδικότερα, λόγω της εξέχουσας σημασίας τους στη ρύθμιση των αυτοάνοσων αποκρίσεων, μελετήθηκαν, περαιτέρω, η ύπαρξη και η συχνότητα των Τρυθ κυττάρων στις λεμφοκυτταρικές διηθήσεις των σιελογόνων αδένων και στο περιφερικό αίμα ασθενών με σS και συγκρίθηκαν με τις αντίστοιχες σε φλεγμονώδεις βλάβες των σιελογόνων αδένων άλλης αιτιολογίας ή σε σιελογόνους αδένες μαρτύρων χωρίς φλεγμονώδη ευρήματα. Η μελέτη αυτή καταδεικνύει ότι η σύσταση των λεμφοκυτταρικών διηθήσεων των σιελογόνων αδένων των ασθενών με σS ποικίλει ανάλογα με τη δριμύτητα της βλάβης. Η συχνότητα του συνολικού πληθυσμού των Τ κυττάρων, των CD4+-Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, των ΜΦ και των δΔΚ βρέθηκε ότι διαφέρει σημαντικά μεταξύ ιστών με ήπιες, ενδιάμεσες ή εκτεταμένες φλεγμονώδεις βλάβες. Παρόλο που τα Τ κύτταρα θεωρούνταν ο κυρίαρχος πληθυσμός των λεμφοκυτταρικών διηθήσεων του σS, τα ευρήματα της παρούσας εργασίας δείχνουν ότι αυτό ισχύει μόνο στις ήπιες βλάβες, ενώ στις εκτεταμένες διηθήσεις υπερτερούν τα Β λεμφοκύτταρα. .......