Μελέτη δεικτών φλεγμονής, υπερπλασίας και απόπτωσης σε βιοψία νεφρού ασθενών με νεφρίτιδα συστηματικού ερυθηματώδη λύκου (ΣΕΛ): διερεύνηση της δράσης των γλυκοκορτικοειδών

Abstract

The first line treatment for lupus nephritis is the administration of glucocorticoids (GC) that mediate their effects via the glucocorticoid receptor, GR. The study aim was to investigate the expression of GR in order to further clarify the GC response and to examine inflammation, hyperplasia and apoptosis markers’ expression, CD68, Ki-67 and bcl2, respectively, in the cortical area of renal parenchyma of normal and diseased renal biopsies from treated and untreated patients. Renal biopsy specimens from 29 SLE patients, 14 of which were under medication with less than 30 mg/day prednisolone to treat extra renal symptoms, and 10 controls, were examined. Statistical analysis revealed a significant decreased number of GR-positive cells in patients with lupus nephritis compared to controls. A significant decreased number of GR-positive cells was observed in glomerular (podocytes) of patients who were receiving GC compared with those biopsied before treatment and controls. Our findings suggest that the decreased GR content in the diseased kidney may be related to a tissue specific GC resistance. A possible down regulation of GR or the severity of the disease in treated patients can also be supposed. An increase in the number of macrophages in lupus nephritis patients when compared to controls was found in all renal anatomic compartments. The significant decreased number of macrophages observed in tubules of treated compared to untreated patients indicate that the GC dose reduce macrophages only in tubules. A similar increase in the number of Ki-67 positive cells was found in patients when compared with untreated patients indicating the severity of the disease. Finally, an increase in the number of bcl2 positive cells was also found in SLE patients when compared to controls, although no difference was observed between treated and untreated patients. The difference observed between SLE patients and controls suggests the induction of apoptosis leading to mesangial hyperplasia and increase in matrix observed in patients. Although further studies are required, our results might have an association to disease aetiopathogenesis or may be predictable markers of disease severity and response to GC treatment.

Η θεραπεία πρώτης γραμμής για τη νεφρίτιδα του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ) είναι τα γλυκοκορτικοειδή (GC) τα οποία δρουν μέσω του υποδοχέα τους GR. Ο σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της έκφρασης του GR, προκειμένου να μελετηθεί η απάντηση στα GC, και της έκφρασης των δεικτών φλεγμονής, υπερπλασίας και απόπτωσης, CD68, Ki-67 και bcl2, αντίστοιχα, σε βιοψίες της φλοιώδους μοίρας του νεφρικού παρεγχύματος σε μάρτυρες και σε ασθενείς, υπό και χωρίς θεραπεία. Εξετάσθηκαν νεφρικές βιοψίες από 29 ασθενείς με νεφρίτιδα ΣΕΛ, 14 εκ των οποίων λάμβαναν πρεδνιζολόνη σε δόση μικρότερη των 30 mg/ημέρα για τα εξωνεφρικά συμπτώματα, και 10 μάρτυρες. Η στατιστική ανάλυση αποκάλυψε τον σημαντικά μειωμένο αριθμό των θετικών για τον GR κυττάρων στους ασθενείς με νεφρίτιδα ΣΕΛ σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Αναδείχθηκε επίσης στατιστικά σημαντική μείωση του αριθμού των GR-θετικών κυττάρων στο σπείραμα (ποδοκύτταρα) στους ασθενείς υπό θεραπεία σε σύγκριση με τους χωρίς θεραπεία και τους μάρτυρες. Τα ευρήματά μας προτείνουν ότι η μειωμένη συγκέντρωση του GR στο βεβλαμμένο νεφρό, πιθανά να σχετίζεται με ειδική αντίσταση του ιστού στα GC. Επιπλέον, αυτό το εύρημα πιθανά να σημαίνει μια αρνητική ρύθμιση του GR ή να υπογραμμίζει τη σοβαρότητα της νόσο στους υπό θεραπεία ασθενείς. Επίσης, παρατηρήθηκε αυξημένη εντόπιση μακροφάγων στους ασθενείς με ΣΕΛ σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η στατιστικά σημαντικά μειωμένη συγκέντρωση μακροφάγων που αναδείχθηκε στα ουροφόρα σωληνάρια ασθενών υπό σε σύγκριση με τους χωρίς θεραπεία ασθενείς, υποδεικνύει ότι GC μεσαίας δόσης ελαττώνουν τα μακροφάγα μόνο στα σωληνάρια. Μια αντίστοιχη αύξηση της εντόπισης των θετικών Ki-67 κυττάρων αναδείχθηκε στους ασθενείς σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Στο διάμεσο ιστό, αναδείχθηκε σημαντική αύξηση της έκφρασης του Ki-67 στους υπό, και συγκρίνοντάς τους, με τους χωρίς θεραπεία ασθενείς. Η αύξηση αυτή πιθανά οφείλεται στη σοβαρότητα της νόσου. Τέλος, αυξημένη εντόπιση bcl2- θετικών κυττάρων αναδείχθηκε στους ασθενείς με ΣΕΛ σε σύγκριση με τους μάρτυρες, χωρίς ωστόσο διαφορά στους υπό και χωρίς θεραπεία ασθενείς. Η διαφορά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, καταδεικνύει την άρση της απόπτωσης με επακόλουθα τη μεσαγγειακή υπερπλασία και την αύξηση της θεμέλιας ουσίας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς. Αν και επιπλέον μελέτες είναι απαραίτητες, τα αποτελέσματά μας πιθανά συνδέονται με την αιτιοπαθογένεια ή τη σοβαρότητα της νόσου και την απάντηση στα GC.