Σύνθεση μιας νέας τάξης φθορο-θειο-νουκλεοζιτών με πιθανή αντιϊκή και αντικαρκινική δράση

Abstract

In recent years a large number of investigations has been directed towards the developmentof drugs for the treatment of viral infections and cancer. The vast majority of approved drugs are analogues of natural nucleosides Modified nucleosides play an important role in chemotherapy of viral diseases and cancer. The fact that many nucleosides have remarkable antiviral and anticancer activities makes it important to conduct research on these bioactive agents and their biological properties. Therefore considering the urgent need for the development of new chemotherapeutic agents and based on the significant pharmacological properties of modified nucleoside analogues the synthesis of new series of fluorinated thionucleosides with modified five and six membered carbohydrate rings took place. Based on the specific chemical properties and the great biological activity of furano and pyranonucleosides as a result of both the introduction of fluorine into the sugar moiety and containing sulfur in the sugar ring or as a substituent while considering the interesting biological properties of fluorinated keto unsaturated pyranonucleoside analogues, in the present work the synthesis of new series of fluorinated thionucleosides was described. Initially the synthesis of a new class of nucleoside analogues fluoro-5’-thio-furanonucleosides which combine the presence of fluorine and sulfur as substituents of the sugar moiety was studied. Then, the synthesis of new fluorinated 6’-thiopyranonucleosides in which the presence of a six membered sugar moiety is combined with the activity of fluorine and sulfur was described while the synthesis of unsaturated fluoro-6’-thio-ketonucleosides possessing fluorine sulfur and six membered ring accompanied by the simultaneous presence of a double bond and a keto group was studied. Finally, the synthesis of two new classes of fluorinated thionucleosides followed. Fluorinated 5’-thio-pyranonucleosides which combine the introduction of sulfur in the six membered sugar ring with the simultaneous presence of fluorine as a substituent and the corresponding 5’-thio-ketopyranonucleosides which possess fluorine and sulfur in the six membered ring together with a keto group were synthesized. In the present thesis the results of the biological studies of the newly synthesized compounds were also accomplished concerning their antiviral and anticancer activity.

Τα τελευταία χρόνια ένας μεγάλος αριθμός ερευνών έχει προσανατολιστεί στην ανάπτυξη φαρμάκων για την θεραπεία ιογενών λοιμώξεων και του καρκίνου, η συντριπτική πλειοψηφία των οποίων είναι ανάλογα φυσικών νουκλεοζιτών. Οι τροποποιημένοι νουκλεοζίτες διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην χημειοθεραπεία ιικών μολύνσεων καθώς και κάποιων μορφών καρκίνου. Το γεγονός ότι πολλά νουκλεοζιτικά ανάλογα διαθέτουν αξιοσημείωτη αντιική και αντικαρκινική δράση καθιστά σημαντική την διεξαγωγή ερευνών πάνω στις βιοδραστικούς αυτούς παράγοντες καθώς και τις βιολογικές τους ιδιότητες. Συνεπώς με επιτακτική την ανάγκη για την εύρεση νέων χημειοθεραπευτικών παραγόντων και με βάση τις σημαντικές φαρμακευτικές ιδιότητες των τροποποιημένων νουκλεοζιτικών αναλόγων πραγματοποιήθηκε η σύνθεση νέων τάξεων φθοροθειονουκλεοζιτών με τροποποιημένους πενταμελείς καθώς και εξαμελείς υδατανθρακικούς δακτυλίους. Με βάση τις ιδιαίτερες χημικές ιδιότητες και την αυξημένη βιολογική δράση ενός φουρανο- ή πυρανονουκλεοζίτη ως αποτέλεσμα τόσο της εισαγωγής του φθορίου στο σάκχαρο όσο και του θείου εντός ή έκτος του δακτυλίου του σακχάρου καθώς και τις ενδιαφέρουσες βιολογικές ιδιότητες που παρουσιάζουν τα φθοριωμένα ακόρεστα κετοπυρανονουκλεοζιτικά ανάλογα, στην παρούσα εργασία περιγράφηκε η σύνθεση νέων τάξεων φθοριωμένων θειονουκλεοζιτών. Έτσι αρχικά μελετήθηκε η σύνθεση μιας νέας τάξης νουκλεοζιτών των φθορο-5’-θειοφουρανονουκλεοζιτών οι οποίοι συνδυάζουν την παρουσία του φθορίου και του θείου ως υποκατάστατων του σακχάρου. Στη συνέχεια περιγράφηκε η διαδικασία που ακολουθήθηκε για τη σύνθεση των φθοριωμένων 6’-θειοπυρανονουκλεοζιτών στους οποίους η παρουσία εξαμελούς δακτυλίου στη θέση του σακχάρου συνδυάζεται με τη δράση των ατόμων φθορίου και θείου ενώ ακολούθησε η σύνθεση των ακόρεστων φθορο-6’-θειο-κετονουκλεοζιτών στους οποίους η παρουσία του φθορίου, του θείου και του εξαμελούς δακτυλίου συνοδεύεται από την ταυτόχρονη παρουσία ενός διπλού δεσμού και μιας κετονομάδας. Τέλος, ακολούθησε η σύνθεση δύο ακόμη νέων τάξεων φθοριωμένων θειονουκλεοζιτών των φθοριωμένων 5’-θειοπυρανονουκλεοζιτών οι οποίοι συνδυάζουν την εισαγωγή του θείου εντός του εξαμελούς δακτυλίου του σακχάρου με την ταυτόχρονη παρουσία του φθορίου ως υποκατάστατη και των αντίστοιχων 5’-θειο-κετοπυρανονουκλεοζιτών στα μόρια των οποίων το άτομο του φθορίου ως υποκαταστάτη του εξαμελούς δακτυλίου και το άτομο του θείου εντός του δακτυλίου συνυπάρχουν με μια κετονομάδα. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζονται και τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τις βιολογικές μελέτες οι οποίες πραγματοποιήθηκαν επί των νέων ενώσεων και αφορούσαν τις αντιικές και αντικαρκινικές τους δράσεις.